浙江大学缪佳敏团队最新Nature子刊

对全球近10%的神经病理性疼痛患者而言，现有药物往往治标不治本。如今，一项来自中国科研团队的创新研究，利用纳米脂质体搭载TDP-43聚集抑制剂，成功靶向大脑中的“疼痛放大器”，为治疗带来了新曙光！

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院缪佳敏团队联合国家纳米科学中心季天骄团队，在国际顶级期刊 《自然·通讯》 发表重要研究。他们设计了一种双靶向脂质体TF/PS/TDP-43-IN-1，能够精准穿过血脑屏障，调控导致疼痛的关键细胞——小胶质细胞与星形胶质细胞，在动物模型中显著缓解神经痛。

神经病理性疼痛并非单纯“神经信号过强”，其核心在于神经炎症的恶性循环。小胶质细胞和星形胶质细胞在损伤后被异常激活，释放大量炎症因子，不断放大疼痛信号。传统药物多在神经元层面“围堵”信号，却无法平息这场“炎症风暴”。

“智能纳米导弹”如何精准打击？

研究团队设计了一种名为 TF/PS/TDP-43-IN-1 的纳米脂质体，用于实现对神经病理性疼痛相关病变的靶向干预。

双重“导航”机制：

转铁蛋白（TF）：可与血脑屏障上的转铁蛋白受体结合，促进纳米脂质体高效跨越血脑屏障，实现中枢递送。

磷脂酰丝氨酸（PS）：可被活化的胶质细胞特异性识别，从而提高药物在病灶区域的富集程度，实现对病变细胞的精准递送。

核心治疗“弹头”：

脂质体所包载的药物为 TDP-43 聚集抑制剂。TDP-43 是一种在神经炎症状态下异常聚集的关键蛋白，其病理性聚集可驱动胶质细胞向促炎表型转化。通过抑制 TDP-43 聚集，该策略有望从炎症反应的上游环节入手，减弱后续的炎症级联反应。

动物实验结果：从行为到机制的全面验证

强效镇痛，效果持久

在坐骨神经慢性压迫（CCI）小鼠模型中：TF/PS/TDP-43-IN-1显著提升小鼠的疼痛阈值，对机械痛、热痛、冷痛均表现出优异缓解效果。疗效优于未修饰的普通脂质体版本（TDP-43-IN-1）。

精准靶向，蓄积于病灶

通过活体荧光成像可以清晰看到，与未修饰的普通脂质体相比，TF/PS双修饰的“纳米导弹”在大脑和脊髓疼痛区域的蓄积信号显著增强。这直接证明了其强大的脑靶向和病灶富集能力。

图 4 脂质体在体内的脑靶向效应。A，荧光成像显示脂质体在小鼠脑组织中的体内分布情况；B，主要器官（脑、心、肝、脾、肺、肾）的生物分布分析，显示脂质体主要分布于脑和脾脏；C，小鼠脑组织中平均荧光强度及 DiR 含量的统计分析；D，小鼠脑组织中 TDP-43 蛋白水平的定量分析。

机制阐明：调控cGAS-STING通路，重塑细胞表型

研究表明，该纳米药物通过以下机制发挥作用：

抑制cGAS-STING炎症通路：该通路是介导神经炎症的核心，药物可显著抑制其关键蛋白表达。

重塑胶质细胞表型：促使星形胶质细胞从分泌C3的“神经毒性态”转变为分泌S100A10的“神经保护态”。促使小胶质细胞从表达CD86的“促炎态”转变为表达CD206的“抗炎态”。简单说，就是把“火上浇油”的坏细胞，变成了“修复维稳”的好细胞。

图 9｜TF/PS/TDP-43-IN-1 调控 cGAS–STING 炎症通路并介导小胶质细胞–星形胶质细胞相互作用的分子机制示意图。

研究的创新与意义

靶点创新：首次将TDP-43聚集抑制策略应用于神经病理性疼痛治疗，为疼痛机制研究开辟新方向。

技术融合：创新性地将脑靶向递送纳米技术与疾病上游关键靶点相结合，实现精准高效治疗。

前景广阔：该策略不仅适用于神经痛，也为阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症等伴有神经炎症的疾病提供了全新的治疗思路。

当然，研究仍处于临床前阶段，未来需推进至大型动物实验及临床研究，并进一步优化药物的长效性与安全性。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-66397-1