Hepatology：科学家在肝星状细胞中识别出了能调节肝脏再生和纤维化发生的关键基因

促进机体肝脏再生同时抑制纤维化发生是治疗人类肝脏疾病的一种有吸引力的策略，而肝星状细胞（HSCs）对于上述两种过程都非常重要。近日，一篇发表在国际杂志Hepatology上题为“Lhx2 specifically expressed in HSCs promotes liver regeneration and inhibits liver fibrosis”的研究报告中，来自中国科学院广州生物医学与健康研究所等机构的科学家们通过研究识别出转录因子Lhx2 (LIM同源框蛋白2，LIM homeobox protein 2)或能作为肝星状细胞（HSCs，hepatic stellate cells）的关键调节因子；Lhx2能同时促进肝脏再生并抑制肝脏纤维化发生。

肝脏是人类机体中再生能力最强的实体器官，然而，慢性肝损伤会严重损害这种再生能力，从而导致肝脏纤维化发生；作为肝脏的原代间充质细胞（primary mesenchymal cells），肝星状细胞（HSCs）在肝脏再生和纤维化过程中扮演着关键角色，尽管其都非常重要，但目前研究人员并不清楚肝星状细胞中的特定基因是否会同时促进肝脏再生并抑制纤维化的发生。

这项研究中，研究人员比较了急慢性肝脏损伤后处于修复期的肝脏病理学表型和肝星状细胞的表达谱特征，结果发现，肝星状细胞是机体肝脏再生和纤维化发生的关键调节因子。通过进行不同的转录因子筛选和公开的单细胞转录组学数据分析，研究人员在肝星状细胞中识别出了名为Lhx2的转录因子或能作为肝脏再生和纤维化发生的双功能调节因子；而且进一步利用RNA测序和CUT&Tag（靶向剪切及标签技术，Cleavage Under Targets and Tagmentation）分析后，研究者发现，Lhx2能上调再生因子的表达，同时还会抑制与肝星状细胞激活相关的基因。

为了在动物水平上验证Lhx2的功能，研究人员利用CCl4开发了急慢性肝脏损伤的小鼠模型，通过注射修饰后的si-RNAs，他们发现，Lhx2的敲低会损伤急性损伤后机体肝细胞的增殖和肝脏功能的恢复。此外，利用Lrat-cre (肝星状细胞特异性的cre)小鼠和AAV8-DIO-mLhx2病毒，研究人员特异性地过表达了肝星状细胞中的Lhx2，从而证实了Lhx2能促进急性损伤后的肝脏再生和修复，同时还能抑制慢性损伤后的肝纤维化。

在分子水平上，研究人员发现，Lhx2能通过上调肝星状细胞中HGF的表达来促进肝细胞的增殖，其还能通过上调阻断TGF-β信号通路的SMAD6分子来抑制肝星状细胞的激活和纤维化发生。本文研究在分子、细胞和动物水平上系统性地阐明了肝星状细胞在肝脏再生和纤维化过程中扮演的关键角色，同时也阐明了Lhx2调节这些过程背后的分子机制，有望为开发人类肝脏疾病的新型疗法提供新的见解。

综上，本文研究结果表明，Lhx2具有促肝脏再生和抗纤维化的功能，同时研究人员阐明了其背后的调节性机制，也为治疗肝脏疾病提供了一种具有双重作用的潜在有希望的疗法靶点。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Tao Jiawang,Wu Zichao1,Liang Yanran，et al. Lhx2 specifically expressed in HSCs promotes liver regeneration and inhibits liver fibrosis, Hepatology (2024). DOI:10.1097/HEP.0000000000001201