Science子刊：鉴定出引导Wnt蛋白分泌到外泌体表面上的Wnt信号肽

称为外泌体（exosome）的细胞外囊泡（extracellular vesicles）是一种脱落的微小细胞碎片，在体内传播并传递生化信号。在一项新的研究中，来自渥太华医院和渥太华大学的研究人员发现了一种18位数字的编码，该编码允许蛋白附着在外泌体上。这一发现对旨在利用外泌体递送药物来治疗一系列疾病的外泌体治疗这一新兴领域具有重大意义。相关研究结果近期发表在Science Advances期刊上，论文标题为“Identification of the Wnt signal peptide that directs secretion on extracellular vesicles”。

论文通讯作者、渥太华医院再生医学项目主任、渥太华大学教授Michael Rudnicki博士说，“蛋白是身体自身自制的药物，但它们不一定能在体内很好地移动。这一发现使我们能够利用外泌体将任何蛋白输送到全身。它为药物开发的一个全新领域打开了大门。”

Wnt蛋白是疏水性糖蛋白，但能够进行远程信号传导。Rudnicki博士和他的团队在一种名为Wnt7a的Wnt蛋白中发现了外泌体靶向邮政编码，其中蛋白Wnt7a在发育、生长、再生和癌症中发挥着关键作用。首先，他们指出Wnt7a可以将自身附着在外泌体上。然后，他们剔除了Wnt7a蛋白的各个部分，直到找到负责靶向到外泌体中的最小部分。

他们发现Wnt7a在肌肉损伤后在细胞外囊泡表面长距离分泌。他们确定了Wnt中分泌到外泌体表面上所需的信号肽区域，称为外泌体结合肽（Exosome Binding Peptide, EBP）。EBP由18个氨基酸组成。接着，他们发现EBP与外泌体表面上称为包被体（coatomer）的蛋白结合，并且EBP可用于将任何蛋白靶向外泌体。这意味着将EBP添加到无关的蛋白上可引导该蛋白分泌到外泌体上。

肌肉损伤触发Wnt7a分泌到外泌体表面上。

他们对共晶结构、结合热力学和诱变的分析发现，一个双赖氨酸基序介导EBP与Wnt家族中具有保守功能的包被体结合。此外，他们还指出在再生过程中，当Wnt7a在体内表达时，EBP是Wnt7a生物活性所必需的。

总体来说，这项新的研究阐明了Wnt分泌到外泌体表面上的结构基础和独特性，为创新性的治疗靶向策略和全身蛋白递送开辟了途径。

论文第一作者Uxia Gurriaran Rodriguez博士说，“多年来，科学家们一直在努力将Wnt7a转化为一种肌肉再生药物，但很难将Wnt7a递送到全身，因为它被不能与体液很好地混合的脂肪分子覆盖。如今我们知道Wnt7a是如何附着在外泌体上的，我们解决了这个问题，如今可以加速开发治疗杜兴氏肌肉营养不良症等毁灭性疾病的药物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Uxia Gurriaran-Rodriguez et al. Identification of the Wnt signal peptide that directs secretion on extracellular vesicles. Science Advances, 2024, doi:10.1126/sciadv.ado5914.