Cell：一脂之差定乾坤：稀有四酰化脂质A是诱导调节性T细胞、维持肠道和平的关键信号

一系列微生物产物塑造了宿主的免疫环境。尽管共生微生物会产生能触发对病原体的防御反应的分子，但它们也会产生免疫调节分子，以维持免疫平衡并防止自身免疫。最近的研究揭示了共生微生物与宿主免疫之间的复杂关系。

调节性 T 细胞（Tregs）在控制有害炎症方面起着关键作用，越来越多的证据表明微生物群对这一亚群有着深远的影响。然而，宿主微生物群的多样性和复杂性使得揭示微生物群诱导免疫调节的潜在机制变得十分困难。

革兰氏阴性菌具有一种名为脂多糖（LPS）或脂寡糖（LOS）（即不含 O 抗原的 LPS）的外膜糖脂。LPS 和 LOS 都由一个碳水化合物核心与一个末端脂 A 相连构成，这些分子通过脂 A 连接到外膜上。脂 A 是致病微生物 LPS 的内毒素成分，负责引发促炎反应。

但是，来自拟杆菌属的 LOS 中的脂 A 部分占据了人类肠道微生物群 40%至 60%的份额，其促炎作用微乎其微，实际上还与免疫调节功能有关。脆弱拟杆菌具有一种称为 PSA 的表面多糖，它通过刺激树突状细胞产生干扰素（IFN）-β 或诱导调节性 T 细胞产生白细胞介素（IL）-10 而表现出强大的免疫调节活性。

文章模式图（图源自Cell ）

 Toll-like 受体 4（TLR4）是先天免疫系统识别革兰氏阴性菌糖脂的关键受体，其多样化的下游信号传导取决于 TLR4 的位置，即是否位于细胞表面或内体中。由细胞表面触发的 TLR4 介导的信号传导会受到 TIRAP 和 MyD88 的调节。

另一方面，当 TLR4 与甘油脂结合形成的复合物被内吞进入细胞内时，内体中的 TLR4 信号传导（仅由 TRAM 和 TRIF 介导）会直接激活 I 型干扰素。尽管关于 TLR4 内吞及其由大肠杆菌脂多糖驱动的下游信号传导的分子机制已经有所研究，但共生脂 A（symbiotic lipid A） 的结构变异对 TLR4 介导的免疫识别的影响尚未得到探索。

与传统的脂质 A 相比，共生型脂质 A 具有更大的分子多样性和复杂性。尽管致病性 LPS 的传统脂质 A 是均匀地进行六重酰化和双磷酸化的，但共生型脂质 A 的结构更为多变，其特征在于酰基链数量更少且更长，且只有一个磷酸基团。

一些研究表明，脂质 A 的结构多样性会影响共生菌对抗菌肽的敏感性，并影响其免疫调节活性。然而，这种共生型脂质 A 的分子多样性是否与传统脂质 A 一样，对宿主免疫反应的调节方式有所不同，目前仍不清楚。

该研究检测了含有天然脂多糖 A 和化学合成脂多糖 A 类似物的糖脂的免疫学效应。该研究发现，特定脂多糖结构所形成的独特转录组特征与 I 型干扰素和受干扰素刺激的基因（ISG）密切相关。该研究揭示了一种此前未被重视的机制，即脂多糖结构如何影响干扰素-β反应的持续性，这一机制通过 TLR4 内吞作用通过 Cdc42 和细胞内脂滴（LD）的形成来调节。

最重要的是，脂多糖诱导的干扰素-β反应促进了结肠 RORγt+ 调节性 T 细胞的维持，从而能够持续抑制结肠的 TH17 细胞。鉴于人类肠道微生物群中拟杆菌属的丰富程度，微生物脂多糖结构是肠道免疫稳态和宿主肠道免疫的关键决定因素。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00566-5