Hepatology：复旦大学高强/杨柳晓/樊嘉锁定关键代谢酶CAD，为遏制门静脉癌栓提供双效新靶点
来源：iNature 2026-03-02 10:13
靶向CAD的治疗可能通过降低肿瘤细胞的转移潜能，同时将肿瘤微环境转向促转移性较弱的状态，为遏制HCC转移提供一种有前景的策略。
门静脉癌栓（PVTT）是临床转移的指标，可显著缩短肝细胞癌（HCC）患者的生存期，目前尚无有效治疗方法。
2026年2月，复旦大学高强，杨柳晓和樊嘉共同通讯在Hepatology在线发表题为CAD manipulates tumor intrinsic DHO/UBE4B/NF-κB pathway and fuels macrophage cross-talk, promoting HCC metastasis的研究论文。
该研究分析了159例HCC患者（包括37例伴有PVTT）的多组学数据，以识别PVTT形成与肿瘤转移的关键驱动因素。通过体内外实验，验证了氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸转氨甲酰酶和二氢乳清酸酶（CAD）在HCC转移中的关键作用。
结合代谢组学、转录组学、单细胞RNA测序技术与实验验证，阐明了CAD诱导促转移效应的机制。对HCC队列蛋白质基因组学数据的分析，确定CAD是HCC中PVTT形成与肿瘤转移的关键驱动因子。
进一步实验证实，高CAD表达可显著促进HCC转移，反之亦然。机制上，CAD调控嘧啶从头合成代谢，导致二氢乳清酸（DHO）积累，DHO直接结合泛素化因子E4B（UBE4B）。UBE4B继而调控JAK1的泛素化，并激活NF-κB通路，从而促进HCC细胞的上皮-间质转化。
此外，CAD通过募集巨噬细胞并将其重编程为“促肿瘤”表型，创造了一个有利于HCC转移的免疫抑制微环境。最终，HCC的转移能力显著增强。综上，靶向CAD的治疗可能通过降低肿瘤细胞的转移潜能，同时将肿瘤微环境转向促转移性较弱的状态，为遏制HCC转移提供一种有前景的策略。
肝细胞癌（HCC）是全球第六大常见癌症类型，也是癌症相关死亡的第三大主要原因。门静脉癌栓（PVTT）是HCC转移的关键临床标志，严重损害患者预后，并仍是治疗瓶颈。尽管已有诸多研究探索PVTT形成与HCC转移，但其潜在机制在很大程度上仍未明确，有待深入探究。
既往研究报道，HCC原发肿瘤与配对PVTT样本在基因突变谱和mRNA表达模式上具有相似性。同样，对伴有或不伴有血管侵犯的原发性HCC组织与相关转移性HCC样本进行的转录组谱比较揭示，有利于HCC转移的细胞变化始于原发肿瘤，而非转移灶。这些研究为作者提供了初步线索，即应从原发肿瘤的角度探究PVTT形成与HCC转移的机制。
基于质谱（MS）的蛋白质组学能够描绘细胞蛋白质表达谱和翻译后修饰状态，这是基因组学和转录组学分析所无法解析的。此前，作者已系统描述了159例HCC样本（其中37例合并PVTT）的蛋白质基因组学特征。
本研究基于上述蛋白质组学数据分析，确定嘧啶代谢是促进HCC转移的关键生物学事件。通过分析相关表达谱与临床关联，作者最终鉴定出嘧啶代谢关键酶——氨甲酰磷酸合成酶2、天冬氨酸转氨甲酰酶和二氢乳清酸酶（CAD）是肿瘤转移的关键驱动因子。
模式机理图（图片源自Hepatology ）
细胞代谢改变的重要性已使癌症代谢被确立为癌症的标志之一。越来越多的证据证实了代谢可塑性在肿瘤转移中的关键作用。CAD是一种多功能蛋白，由携带嘧啶核苷酸从头合成前三个步骤酶活性的250 kDa蛋白通过六聚体结合而形成，这三个酶活性分别是：谷氨酰胺依赖性氨甲酰磷酸合成酶2（CPSII）、天冬氨酸转氨甲酰酶（ATCase）和二氢乳清酸酶（DHOase）。
积累的证据表明，CAD通过增加细胞核苷酸池，在促进肿瘤增殖方面发挥关键作用。靶向CAD可通过耗竭嘧啶核苷酸供应，抑制胶质母细胞瘤干细胞（GSC）的存活、自我更新和体内肿瘤形成。在前列腺肿瘤中，CAD亦被证实是肿瘤复发的早期标志物。然而，尚无研究探讨其对肿瘤转移的作用。
在本研究中，通过多组学数据分析和全面的实验验证，作者证实CAD通过调控肿瘤内在改变和肿瘤微环境（TME），显著促进PVTT形成和肿瘤转移。靶向CAD的治疗为对抗HCC转移和改善患者预后提供了一种有前景的策略。
原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001304
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