《Nature》发现一种全新的、不依赖受体的信号转导机制：细胞间通讯的替代途径！

TLR是免疫系统的“哨兵”，能识别细菌成分、病毒核酸等危险信号。过去教科书上说，TLR被激活后，它的胞质尾巴会招募MyD88等蛋白，形成一个叫“myddosome”的大型信号复合物，进而点燃炎症反应。

2026年9月23日，哈佛医学院Jonathan C. Kagan团队在Nature 在线发表题为TRAM promotes Toll-like-receptor-free myddosome signal transduction的研究论文。

该研究却发现，事情的顺序和教科书想的不一样：TLR先只形成一个很小的“原始-髓样分化小体（myddosome）”，随后这个小复合物会从TLR上脱离，进入细胞质中继续长大，变成成熟的myddosome。TLR本身在启动后反而“退出群聊”，真正长时间驱动炎症的是细胞质里的成熟复合物——这就是“无受体信号转导”。

文章模式图（图源自Nature ）

但谁在负责把原始微小体从TLR上“摘”下来？这项研究通过巨噬细胞遗传筛选找到了答案——TRAM。它以前被认为只参与另一条不依赖MyD88的TLR通路，没想到也在这里掌控关键步骤。

具体过程是：TLR在膜上结合TIRAP后，先招募MyD88形成原始微小体；TRAM此时出手，将MyD88从TLR-TIRAP复合物上解离。被释放的MyD88进入细胞质，招募下游激酶，组装成成熟的myddosome，驱动NF-κB持续激活并诱导次级炎症基因表达。如果没有TRAM，MyD88就会卡在受体复合物上，与下游酶的相互作用变得既异常又不稳定，炎症信号很快熄火。

研究者还做了一个关键实验：用化学方法直接拆散细胞质中的成熟myddosome，结果TLR刺激引起的炎症反应明显受损。这证明了这个胞质复合物确实是持久炎症的核心引擎。

这项发现修正了我们对TLR通路的认识：受体不只是“开关”，还负责把信号“转交”给细胞质内的独立机构。临床意义上，许多慢性炎症和自身免疫病都依赖TLR信号的持续激活，如果以后能靶向TRAM或直接解离胞质myddosome，或许能在不干扰受体识别的情况下按停炎症程序。

当然，目前证据主要来自细胞和小鼠模型，人体内不同细胞类型中的剂量与时间调控仍需进一步验证。

参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-026-11052-y