慢性淋巴细胞白血病的临床表现、诊断及治疗

一种进展缓慢的B淋巴细胞增殖性肿瘤，以外周血、骨髓、脾脏和淋巴结等淋巴组织中出现大量克隆性B淋巴细胞为特征；多见于50岁以上患者，男女比例约为2:1。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）均起源于B细胞,病因及发病机制尚未明确。

CLL为慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期患者无需治疗，定期复查即可。

CLL是一种异质性疾病，病程长短不一，有的长达十余年，有的不足2~3年，多死于骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。

表 现

起病缓慢，多无自觉症状。许多患者在常规体检或因其他疾病就诊时才被发现。

有症状者早期可表现为乏力、疲倦,而后出现食欲减退、消瘦、低热、盗汗等。

约半数患者有淋巴结肿大,多见于头颈部、锁骨上、腋窝及腹股沟。肿大淋巴结一般为无痛性，中等硬度，无粘连，随病程进展可逐渐增大或融合。

CT扫描可发现纵隔腹膜后、肠系膜淋巴结肿大。肿大的淋巴结可压迫气管、上腔静脉、胆道或输尿管而出现相应症状。

半数以上患者有轻至中度的脾大，肝大多为轻度，胸骨压痛少见。晚期患者可出现贫血、血小板减少和粒细胞减少,常易并发感染。由于免疫功能失调，常并发自身免疫性疾病，如自身免疫性溶血性贫血( AIHA)、免疫性血小板减少性紫癜( ITP)等。

部分患者可转化为幼淋巴细，胞白血病( PLL)、Richter综合征(转化为弥漫大B细胞淋巴瘤等) ，或继发第二肿瘤。

检查

血象

以淋巴细胞持续性增多为主要特征。白细胞>10x109/L，淋巴细胞比例≥50%，淋巴细胞绝对值≥5x109/L(至少持续3个月)。偶可见原始淋巴细胞。中性粒细胞比值降低。随病情进展，可出现血小板减少和贫血。

骨髓象

有核细胞增生明显活跃或极度活跃，淋巴细胞≥40%，以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨核系细胞增生受抑，至晚期可明显减少。伴溶血时，幼红细胞可代偿性增生。

免疫学检查

淋巴细胞具有单克隆性，呈现B细胞免疫表型特征。CLL缺乏特异性标记，可应用免疫表型的积分系统来进行鉴别。

染色体

常规显带1/3~1/2的患者有克隆性核型异常。间期荧光原位杂交(FISH)技术能明显提高检出率，可检测到>80%的患者存在染色体异常。

单纯13q14缺失提示预后良好，12号染色体三体和正常核型预后中等，17p13及11q22 ~23缺失预后差。

基因突变

IgVH基因突变病例生存期长;无IgVH突变的CLL细胞均与不良预后相关。少数CLL存在p53基因突变(该基因位于17p13),与疾病进展有关，对治疗有抵抗，生存期短。

诊 断

结合临床表现，外周血中单克隆性淋巴细胞持续性>5x109/L，骨髓中成熟小淋巴细胞≥40%以及免疫学表型特征，可以作出诊断。

鉴 别

病毒感染引起的反应性淋巴细胞增多症

淋巴细胞增多呈多克隆性和暂时性，淋巴细胞计数随感染控制可逐步恢复正常。

淋巴瘤细胞白血病

侵犯骨髓的小B细胞淋巴瘤(如滤泡淋巴瘤，套细胞淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤等)与CLL易混淆，前者除具有原发病淋巴瘤的病史外，细胞形态学、淋巴结及骨髓病理、免疫表型特征及细胞遗传学与CLL不同。

幼淋巴细胞白血病(PLL)

多见老年患者，白细胞数增高，脾大明显，淋巴结肿大较少，外周血和骨髓涂片可见较多的(>55% )带核仁的幼稚淋巴细胞。PLL 细胞高表达FMC7、CD22和SmIg,CD5阴性。小鼠玫瑰花结试验阴性。幼稚淋巴细胞<55% 、>10%的CLL称为CLL伴幼淋细胞增多( CLL/PL)。

毛细胞白血病(HCL)

多数为全血细胞减少伴脾大，淋巴结肿大不常见，易于鉴别。但少数患者白细胞升高达(10~30)x109/L。外周血及骨髓中可见“毛细胞”。

分期

治 疗

根据临床分期、症状和疾病活动情况而定。CLL为慢性惰性病程，随访结果表明早期治疗并不能延长患者生存期，早期(Rai0~I期或BinetA期)患者无需治疗，定期复查即可。

出现下列情况之一说明疾病高度活动，应开始治疗:

①体重减少≥10%、 极度疲劳、发热(38°C)>2周、盗汗;

②进行性脾肿大或脾区疼痛;

③淋巴结进行性肿大或直径>10cm;

④进行性外周血淋巴细胞增多，2个月内增加>50%，或倍增时间<6个月;

⑤出现自身免疫性血细胞减少，糖皮质激素治疗无效;

⑥骨髓进行性衰竭；贫血和(或)血小板减少进行性加重。在疾病进展期( Ⅲ、IV期或C期),却无疾病进展表现者,有时也可“观察和等待”。

既往CLL治疗多为姑息性，以减轻肿瘤负荷、改善症状为主要目的。近来发现,治疗后获得完全缓解(CR)的患者生存期较部分缓解和无效者长，因此治疗应致力于提高CR率,并尽可能清除微小残留病。

化学治疗

1.烷化剂  

苯丁酸氮芥有连续和间断两种用法。

连续用药为连用4~8周。根据血象调整剂量，以防骨髓过度抑制。

间断用药为1天或分4天口服,根据骨髓恢复情况，每2~4周重复一次。

目前多用于年龄较大、不能耐受其他药物化疗或有并发症的患者以及维持治疗。

另一种烷化剂环磷酰胺，疗效与CLB相当,组成COP或CHOP方案并不优于单药。

苯达莫司汀是一种新型烷化剂，兼具抗代谢功能和烷化剂作用，单药治疗CLL，不论是初治或复发难治性患者，均显示了较高的CR率和治疗反应率。

2.嘌呤类似物    

氟达拉滨（Flu）用量一般为 连续3天或5天，每4周重复一次。中位缓解期约是CLB的2倍，但两者总生存期无差异。烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效。嘌呤类似物联合烷化剂，如Flu联合环磷酰胺(FC方案)，优于单用Flu，能有效延长初治CLL的无进展生存期，也可用于治疗难治复发CLL。

3.糖皮质激素   

主要用于合并自身免疫性血细胞减少时的治疗，一般不单独应用，但大剂量甲泼尼龙对难治性CLL,尤其是17p缺失患者有较高的治疗反应率。

免疫治疗

利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体,因CLL细胞表面CD20表达较少、血浆中存在可溶性CD20分子，利妥昔单抗在CLL患者体内清除过快，需加大剂量或密度才能有效。与阿仑单抗相比，利妥昔单抗潜在的免疫抑制作用较弱。

化学免疫治疗

利妥昔单抗可以增强嘌呤类似物的抗肿瘤活性,其联合Flu 的CR率和生存率高于单用Flu。FC联合利妥昔单抗(FCR方案)治疗初治CLL，CR率可高达70%，总治疗反应率>90%，40%以上CR患者经PCR检测未发现微小残留病，是目前初治CLL获得的最佳治疗反应。

造血干细胞移植

CLL患者年龄较大，多数不适合移植治疗。预后较差的年轻患者可作为二线治疗。在缓解期行自体干细胞移植，效果优于传统化疗,部分患者微小残留病可转阴，但易复发。异基因造血干细胞移植可使部分患者长期存活甚至治愈。常规移植的相关并发症多，非清髓性移植( NST)可降低CLL移植相关死亡率，延长生存期。

并发症治疗

因低γ球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及老龄，CLL患者极易感染,严重感染常为致死原因，应积极治疗。反复感染者可静脉输注免疫球蛋白。并发AIHA或ITP者可用糖皮质激素治疗，无效且脾大明显者，可考虑切脾。有明显淋巴结肿大或巨脾、局部压迫症状明显者，在化疗效果不理想时，也可考虑放射治疗。