Cancer Res：南京医科大学沈历宗等锁定胃癌免疫治疗新靶点，肿瘤丝甘蛋白驱动LAG3+ Treg分化，阻断该轴可缓解免疫抑制
来源：iNature 2026-03-17 17:21
本研究揭示了一条由丝甘蛋白-CD44介导的糖酵解-氧化-泛素化级联反应，该通路是胃癌中LAG3+ Tregs分化的关键驱动因素，并为靶向该轴以提高免疫治疗效果提供了临床前证据。
CD4+调节性T细胞（Tregs）的富集驱动了胃癌的免疫抑制。揭示驱动Treg分化的潜在机制有助于制定刺激抗肿瘤免疫的策略。肿瘤细胞来源的丝甘蛋白（serglycin）主要通过其受体CD44促进胃癌进展，而CD44在T细胞，尤其是Tregs中高表达。
2026年2月24日，南京医科大学沈历宗，Jiajia Shen和Xiaochun Ping共同通讯在Cancer Research 在线发表题为Serglycin Drives LAG3+ Treg Differentiation and Immunosuppression in Gastric Cancer的研究论文。
该研究探讨了肿瘤细胞来源的丝甘蛋白在胃癌中的免疫调节功能。通过对23对胃癌组织及癌旁正常胃黏膜组织的整合单细胞RNA测序数据集进行分析，发现Tregs在胃癌组织中富集，且其富集程度与丝甘蛋白水平相关。在功能上，丝甘蛋白通过激活CD44/TGFβRI/Smad3信号通路，促进了一类特定的LAG3+ Tregs亚群的分化并维持其抑制功能。
机制上，丝甘蛋白-CD44信号触发糖酵解并促进活性氧（ROS）清除，从而减弱了LAG3的M171位点氧化修饰。氧化修饰的减少增强了LAG3的二聚化，同时破坏了其与PELI1的相互作用，进而抑制了LAG3的K48连接型泛素化及其降解，最终导致Tregs中LAG3表达上调。阻断丝甘蛋白-CD44信号可抑制LAG3+ Tregs的分化与功能，缓解免疫抑制，并抑制肿瘤进展。
综上所述，本研究揭示了一条由丝甘蛋白-CD44介导的糖酵解-氧化-泛素化级联反应，该通路是胃癌中LAG3+ Tregs分化的关键驱动因素，并为靶向该轴以提高免疫治疗效果提供了临床前证据。
尽管近年来胃癌的免疫治疗取得了一些进展，但其仍面临巨大挑战，总体疗效尚不足以满足临床需求。免疫抑制是导致免疫治疗应答不佳的关键因素。因此，阐明胃癌中免疫抑制的机制至关重要。肿瘤免疫抑制微环境（TIME）由多种细胞和可溶性成分构成，它促进肿瘤进展并助力免疫逃逸。
T细胞在胸腺中产生，在淋巴结中成熟，是人体抗肿瘤免疫应答的主要效应细胞。T细胞功能抑制是肿瘤免疫抑制的主要机制，主要与CD4+调节性T细胞（Tregs）的富集以及CD8+ T细胞耗竭（T cell exhaustion, Tex）相关。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）为揭示胃癌免疫抑制机制提供了新的视角。Li等人报道，Tregs在胃癌组织中显著富集，且免疫抑制相关基因如FOXP3、CTLA-4、PDCD1和TIGIT的表达增加。同样，Kang等人发现，与正常胃黏膜相比，胃癌组织中Tregs的比例及FOXP3相关基因的表达显著更高，这与抗PD-1治疗应答不佳及不良预后相关。
作者近期对配对的Lauren肠型胃癌（ITGC）与正常胃黏膜组织进行的整合scRNA-seq分析也证实，除了CD8+ T细胞耗竭外，CD4+ Tregs也参与了ITGC的TIME构成。这些发现突显了Tregs在胃癌TIME中的关键作用，这可能解释了胃癌患者从免疫治疗中获益有限的原因。然而，Tregs在胃癌TIME中富集的具体机制仍不清楚。
此前，作者证实了肿瘤细胞来源的丝甘蛋白聚糖（SRGN）通过肿瘤相关中性粒细胞（TANs）介导，促进癌症相关成纤维细胞（CAFs）产生IL-8，并鉴定出一个促进肿瘤进展的丝甘蛋白聚糖-IL-8-TANs-丝甘蛋白聚糖环路。
丝甘蛋白聚糖是一种关键的细胞内蛋白聚糖，主要通过其受体CD44发挥作用。CD44在T细胞，尤其是Tregs上高表达。因此，作者推测丝甘蛋白聚糖可能通过CD44与T细胞相互作用，并在胃癌中发挥免疫调节功能。
Tregs在胃癌组织中富集，并与serglycin水平相关（图片源自Cancer Research ）
在本研究中，作者利用整合的scRNA-seq数据库进一步探究了胃癌微环境中Tregs的富集情况，并发现丝甘蛋白聚糖水平与Tregs丰度呈正相关。这种相关性归因于丝甘蛋白聚糖与TGF-β1的协同作用，该作用促进了Tregs的分化，并驱动其向更具免疫抑制性的表型——以表达淋巴细胞激活基因3（LAG3）的Tregs（LAG3+ Tregs）为特征——转变。
作者系统性地探讨了丝甘蛋白聚糖介导LAG3+ Tregs扩增的机制，并证明通过抗CD44抗体阻断丝甘蛋白聚糖可显著减弱Tregs的免疫抑制效应并抑制肿瘤生长。本研究揭示了丝甘蛋白聚糖的免疫调节作用，并确定了LAG3+ Tregs作为一个特定的亚群，可能为胃癌免疫治疗提供新途径。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-25-3071
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