Cell Reports：四川大学肖凯团队发现促进肺腺癌转移的调控新机制

癌症相关成纤维细胞（CAF）来源的细胞外囊泡（EVs）介导肺腺癌（LUAD）的进展，但其蛋白质的作用仍不明确。

2026年1月17日，四川大学肖凯唯一通讯在Cell Reports在线发表题为“Cancer-associated fibroblast-derived extracellular vesicles deliver ATP6V1C1 to promote lung adenocarcinoma metastasis via the ID1-IGFBP3 axis”的研究论文。通过对患者来源CAFs的EV进行定量蛋白质组学分析，研究鉴定出V-ATP酶亚基ATP6V1C1为一种富含促进迁移CAF-EV的蛋白质，关键介导LUAD转移。

机制上讲，EV递送的ATP6V1C1通过下调转录调控因子ID1来抑制胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）的表达。这种对IGFBP3的抑制诱导LUAD细胞的上皮-间充质转变，并放大由CAF分泌的IGF1发起的致癌IGF1/IGF1R/Akt/ERK信号级联反应。这一双重作用形成正反馈环路，进一步加剧肿瘤的转移进程。本研究证实ATP6V1C1是LUAD转移的双重调控因子，同时为靶向肿瘤基质的治疗策略提供了潜在方向。

现有治疗策略常常无法根除实体瘤，部分原因是反应性间质在促进肿瘤进展和治疗耐药性方面起到支持作用。在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌细胞和非细胞性因子，在基质结构重塑中发挥核心作用。CAFs对癌症进展的多种特征有贡献，包括代谢重编程、癌症干线、免疫逃避和治疗耐药性。

肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是其最常见的类型。LUAD TME中CAFs密度高与患者预后不佳相关，这凸显了阐明CAF 与肿瘤细胞间通讯机制的迫切性。除细胞间直接接触和可溶性因子介导的旁分泌信号传导外，细胞外囊泡（EV）已成为TME 重塑和肿瘤进展的关键调控介质。EVs是异质的膜结合载体，含有多种生物活性分子，如蛋白质、脂质和核酸。最新研究强调了CAF-EV货物在推动肿瘤生长、转移和治疗耐药性方面的预后和功能重要性。然而，CAF-EVs的特定蛋白组分及其对LUAD转移的机制性贡献仍大多未明确。

图形摘要（摘自Cell Reports）

为弥补这一关键知识空白，研究对30对匹配的LUAD肿瘤及邻近肺组织中分离出的CAFs和正常成纤维细胞（NFs）进行了蛋白质组学分析。研究发现，V-ATP酶亚基ATP6V1C1是促迁移型CAF-EV中高度富集的蛋白。本研究通过体内和体外实验证实，CAF-EV介导的ATP6V1C1传递可显著增强LUAD细胞的迁移和转移能力。机制研究揭示，CAF-EV递送的ATP6V1C1通过双重机制发挥作用：一方面通过调控DNA结合抑制因子1（ID1）/胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP3）通路，诱导LUAD细胞发生上皮-间质转化（EMT）；另一方面通过减少细胞外的IGFBP3，放大CAF分泌的胰岛素样生长因子1（IGF1）介导的信号通路。上述研究结果证实，ATP6V1C1是LUAD转移过程中细胞间通讯的关键调控因子，同时也提示其有望成为潜在的治疗靶点。

原文链接：10.1016/j.celrep.2025.116851