华人学者一作！为什么有人免疫治疗安然无恙，有人却严重副作用？《Cell》终于找到了一个关键“刹车”

免疫检查点抑制剂是近年来最耀眼的抗癌武器，它能唤醒沉睡的免疫系统攻击肿瘤，却也常常“用力过猛”，伤及正常组织。其中，免疫相关性肠炎是最常见的副作用之一，严重时甚至危及生命。遗憾的是，过去缺少能真实模拟患者肠炎的小鼠模型，机制研究始终受限。

2026年10月22日，匹兹堡大学Abigail E. Overacre-Delgoffe团队（Chenxian Ye为共同第一作者）在Cell 在线发表题为Lifestyle-induced regulatory T cell fragility primes adverse events after immune checkpoint blockade的研究论文。

该研究构建了一种名为LISA的小鼠模型。研究者不靠基因改造，也不靠药物强制诱导，而是用“西方饮食加特定肠道菌群”重塑小鼠的身体环境。结果，这些小鼠对PD-1抑制剂高度敏感，出现了与人类患者高度相似的肠道炎症，并伴有多个器官的免疫浸润。这个模型提示：生活方式，尤其是饮食和微生物环境，可能决定了人体对免疫治疗毒性的易感性。

研究进一步揭开了机制。在易感小鼠肠道中，一种名叫Akkermansia muciniphila的细菌过度增殖，肠道菌群明显失调。与此同时，调节性T细胞变得功能脆弱，而具有杀伤力的CD8阳性组织驻留记忆T细胞则增多。研究发现，Treg细胞的脆弱是肠炎发生的核心驱动因素，干扰素-γ信号通路则是幕后推手。如果在模型中阻断Ifng或Ifngr1，肠炎严重程度显著下降，证实了这条通路的关键作用。

文章模式图（图源自Cell ）

更有转化意义的是，这些脆弱变化可以通过干预来纠正。改变饮食、补充特定代谢物，或阻断干扰素-γ信号，都能恢复Treg的稳定性，缓解组织炎症。研究人员还将人类患者的粪便微生物移植到小鼠体内，发现受体小鼠的易感性会受到供体菌群和自身饮食的共同影响。这意味着，患者的肠道菌群构成或许可以成为预测irAE风险的参考指标。

这项工作的价值不仅在于造出更贴近人类的模型，更在于给出了一条清晰的干预思路：增强肠道组织中Treg的稳定性，有望在不降低免疫治疗抗肿瘤效果的前提下，减少严重不良反应。对需要接受免疫治疗却又担心副作用的癌症患者来说，这无疑是一个值得期待的方向。

参考消息：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)01202-X