《Nature》破解罕见病治疗新思路：发现“坏基因”的“好搭档”ABHD18，抑制它可治疗Barth综合征
来源：iNature 2026-02-14 10:43
该研究利用功能基因组学方法系统地识别了与 TAZ 相关的基因间相互作用，并确定了 ABHD18 为一种编码 CL 成熟过程中典型酶的基因抑制因子，同时也将其视为治疗 BTHS 的潜在药物靶点。
心磷脂（Cardiolipin，CL）是线粒体内膜的标志性磷脂，它能稳定电子传递链蛋白复合物。CL 生物合成过程的最后一步涉及其结构的重塑：新生的脂肪链会与更长的不饱和链进行交换。然而，负责切割新生 CL（nCL）的酶一直未被发现。
2025年9月3日，加拿大多伦多大学Jason Moffat团队在Nature 在线发表题为Genetic suppression features ABHD18 as a Barth syndrome therapeutic target的研究论文，该研究描述 ABHD18 为 CL 生物合成途径中的候选去酰基酶。因此，ABHD18 在体外能将 CL 转化为单脂心磷脂（MLCL），其在细胞和小鼠中的失活会导致血清和组织中 nCL 的增加。
值得注意的是，ABHD18 的失活能够修复细胞中的线粒体缺陷以及与Barth syndrome相关的患病率和死亡率。这种罕见的遗传疾病的特点是由于 TAFAZZIN（TAZ）基因的失活突变导致 MLCL 的积累，TAZ 基因编码 CL 重塑级联中的最终酶。
该研究还发现了一种选择性的、共价的、小分子抑制剂，能够挽救人类患者纤维细胞和鱼胚胎中 TAZ 突变表型。这项研究揭示了一个极具意义的案例，即基因对单基因疾病的抑制作用，同时还发现了 CL 生物合成途径中的一种典型酶。
线粒体功能障碍会对细胞和组织的生理机能产生多效性影响，并表现为一系列临床表现各异的病症。肌肉疾病，尤其是心肌病和脑肌病，通常与线粒体呼吸链（MRC）的功能障碍有关，而那些对有氧呼吸高度依赖的组织和器官则会受到主要影响。
巴斯综合征（Barth syndrome，BTHS）是一种 X 连锁的罕见先天性心脏病，全球约每 30 万人中就有 1 人患病，其病因是 TAZ 基因的失活突变。BTHS患者的临床表现差异很大，而在小鼠中，遗传背景被发现会影响 Taz 基因敲除（KO）的表型。这表明 TAZ 与其他（尚未确定的）基因之间的遗传相互作用（GIs）可以加重或改善线粒体重构失调的影响。
心磷脂是一种四酰化的二磷脂酰甘油脂质，其酰基链长度和饱和度会因物种和组织的不同而有所差异，并且在某些病理条件下会发生改变。成熟的 CL（mCL）主要包含不饱和酰基链，它是从 nCL 逐步生成的，其中三酰化的 MLCL 是中间产物。TAZ 的致病性突变会导致 MLCL 水平升高和 mCL 水平降低。
ABHD18 调控 MRC 的组装过程，并从 nCL 中生成 MLCL（图源自Nature ）
CL 特有的二聚体结构对于将单个蛋白质亚基组织成多亚基复合物（包括 MRC 超复合物）至关重要，同时在线粒体膜形态、稳定性和动态性方面也起着不可或缺的作用。尽管 TAZ 缺陷导致细胞毒性的确切机制尚不明确，但人们认为这与 MLCL 的积累和四酰化的 CL 缺乏有关，从而导致超复合物的组装受到破坏以及线粒体内部膜的组织紊乱。
从大规模角度来看，基因间相互作用的识别构建了基因与通路之间功能联系的遗传网络，并且在遗传性疾病的研究中，这些基因间相互作用有助于解释疾病的异质性。此外，基因间相互作用还能突出潜在的治疗靶点，因此其识别引起了极大的关注。
该研究利用功能基因组学方法系统地识别了与 TAZ 相关的基因间相互作用，并确定了 ABHD18 为一种编码 CL 成熟过程中典型酶的基因抑制因子，同时也将其视为治疗 BTHS 的潜在药物靶点。
参考消息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09373-5
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