Nat Commun：新研究揭示RNA竟还能帮助细胞修复DNA双链断裂修复

众所周知，RNA 分子是生产蛋白的信使。它们将遗传指令从 DNA 传递到核糖体——细胞内的蛋白制造工厂，将氨基酸转化为许多细胞功能所需的蛋白。

在一项新的研究中，由佐治亚理工学院生物科学学院教授Francesca Storici领导的一个多机构研究小组发现了RNA的一种以前未知的作用：RNA还能帮助细胞修复一种称为双链断裂（double-strand break, DSB）的严重DNA损伤。他们的发现可能会改善对癌症和神经退行性疾病等疾病的治疗，同时改变人们对遗传健康和进化的认识。

相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“RNA-mediated double-strand break repair by end-joining mechanisms”。

DSB意味着DNA螺旋的两条链都被切断。细胞有工具进行一些修复，但DSB是一种重大损伤，如果修复不当，会导致突变、细胞死亡或癌症。值得关注的是，化疗和放疗等癌症治疗方法也会导致DSB。

Storici致力于研究受损 DNA 修复的分子和机制。十年前，她和合作者发现 RNA 可以作为 DSB 修复的模板，并在Nature期刊上发表了他们的研究成果（Nature, 2014, doi:10.1038/nature13682）。

Storici说，“如今我们了解到RNA可以直接促进DSB修复的机制。这一发现让我们对 RNA 在维持基因组完整性和推动进化变化方面的潜在作用有了新的认识。”

作者利用变异-距离图（variation-distance graphs）对数百万个DSB修复事件进行了可视化观察，提供了序列变异的全面快照。根据DSB位置的不同，这些图突出显示了不同修复模式的重大差异。这种数学方法还发现了修复效率方面的显著差异，指出了RNA在调节DSB修复结果方面的潜力。

论文共同通讯作者、南佛罗里达大学的Nataša Jonoska说，“这些发现强调了数学可视化在理解复杂生物机制中的关键作用，并可能为基因组稳定性和治疗研究中的靶向干预铺平道路。”

分子杂活

当 DNA 中发生 DSB 时，这就像建筑中的承重梁断裂一样。为了确保建筑物或 DNA 的稳定性，需要进行仔细、精确的修复。这些碎片必须准确地重新连接起来，以防止进一步的损伤或变异。修复损坏的建筑需要在工作现场有一个可靠的工头。DSB也有类似的要求。

利用人类细胞和酵母细胞开始实验的Storici解释说，“我们发现的一个关键机制是，RNA可以帮助定位和固定断裂的DNA末端，促进修复过程。”

具体来说，他们发现 RNA 分子和 DNA 的断裂部分可以像拼图一样匹配起来。当RNA与DNA断裂位点具有这种互补性时，它就像一个支架或向导，向细胞分子修复机器指示修复的位置。千百年来，细胞已经进化出一系列复杂的机制来修复DSB，每种机制都像同一个工具箱中的不同工具。

RNA介导人细胞中DSB修复的实验研究

Storici团队发现，RNA可以根据它与断裂DNA链的互补性，影响使用哪种工具。这意味着，RNA 除了是重要的蛋白生产信使外，在 DNA 修复方面还扮演着工头和工人的双重角色。深入了解RNA在DNA修复中的作用，可能为加强健康细胞的修复机制找到新的策略，从而有可能减少化疗和放疗等治疗的有害影响。

Storici说，“RNA的功能比我们所知道的要广泛得多。我们对这些机制还有很多研究要做，但这项新研究为探索如何在医疗保健中利用RNA开辟了新的途径，有可能为癌症和其他遗传疾病带来新的治疗方法。”

随着Storici和其他研究人员继续探索 RNA 在 DNA 修复中的作用，他们的发现可能会对人类健康和进化产生持久的影响。这意味着更好的基因疗法、新的癌症治疗方法和抗衰老策略，以及影响生物如何适应和进化的能力。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Youngkyu Jeon et al. RNA-mediated double-strand break repair by end-joining mechanisms. Nature Communications, 2024, doi:10.1038/s41467-024-51457-9.