Adv Sci：首都医科大学王群等发现癫痫不是只“神经乱放电”，胶质在重排脂地图

颞叶癫痫（TLE）以进行性海马重塑为特征，包括反应性星形胶质细胞增生与神经元异常定位。脂质紊乱已被证实参与癫痫发生，但星形胶质细胞相关的脂质应答与海马重塑之间的关联尚不明确。

2026年10月18日，首都医科大学王群、吴建平、昆明医科大学吴倩共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Astrocyte-Associated ABCA1/APOE Responses Accompany Hippocampal Lipid Remodeling and Ectopic Neuronal Accumulation During Epileptogenesis”的研究论文。本研究在人TLE样本与红藻氨酸（KA）处理小鼠的转录组数据集中，筛选出ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）/Abca1作为候选星形胶质细胞相关靶点；KA及毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态（SE）可触发星形胶质细胞相关的ABCA1/载脂蛋白E（APOE）应答。异位颗粒细胞与未成熟神经元在海马门区聚集，并与ABCA1阳性细胞在空间上毗邻；脂滴包被蛋白2（PLIN2）阳性点状信号分布于其周边。

使用视黄醇X受体（RXR）激动剂贝沙罗汀预处理可上调海马ABCA1表达，延缓KA诱导的重度行为性癫痫发作起始时间，同时减少慢性自发性癫痫发作与异位神经元聚集。SE后给予贝沙罗汀可降低癫痫发作频率、减少异位神经元聚集以及星形胶质细胞标志物阳性细胞密度。多组学分析检出贝沙罗汀相关的代谢组与脂质组改变；透射电子显微镜（TEM）结果显示，单张视野下海马门区神经元脂滴平均面积减小；蛋白检测发现p38与细胞外信号调节激酶1/2（Erk1/2）磷酸化水平出现早期变化。综上，上述结果提示，星形胶质细胞相关脂质通路有望成为癫痫相关海马重塑的潜在治疗靶点，值得进一步深入研究。

颞叶癫痫（TLE）是最常见的难治性神经系统疾病之一，以进行性海马重塑、神经炎症、异常神经发生和自发性复发性癫痫发作（SRS）为特征。尽管现有抗癫痫药物（ASMs）能够有效抑制神经元高兴奋性，但无法阻止病理性神经网络重构。因此，研究重心正从单纯控制癫痫发作转向寻找可调控癫痫发生过程中病理性网络重塑的疾病修饰机制。除经典的细胞因子介导信号通路外，越来越多证据表明代谢应激，尤其是脂质稳态失衡，是癫痫神经炎症应答中一个关键但尚未被充分研究的驱动因素。但癫痫相关脂质改变如何与海马结构重塑相关联，以及星形胶质细胞如何响应脂质微环境紊乱，目前尚不明确。

在癫痫发生阶段，癫痫持续状态（SE）会诱发剧烈神经元活动与损伤，生成氧化膜脂质以及其他代谢产物。由于神经元脂质储存与氧化能力有限，高度依赖星形胶质细胞缓冲和清除过量脂质。星形胶质细胞通过脂质摄取与清除机制，发挥局部代谢和炎症稳态调控作用，该机制类似于非经典途径对神经元碎片的胞葬作用。癫痫发作后，颗粒下区（SGZ）的神经前体细胞被过度激活，异位迁移至海马门区和分子层，整合进病理性环路，诱发自发性癫痫发作。调控神经元迁移的信号通路与载脂蛋白E（APOE）介导的脂质转运系统密切相关。鉴于星形胶质细胞在受损脑内APOE 依赖性脂质转运与代谢支持中占据核心地位，上述结果提示：脂质稳态失衡与神经元异位迁移，可能通过局部神经元- 星形胶质细胞相互作用，在空间与功能上相互关联。但癫痫发作后星形胶质细胞的脂质处理应答是否与异位神经元在空间上相伴出现，以及这些过程是否参与癫痫发生过程中的海马重塑，尚无定论。

ATP 结合盒转运蛋白 A1（ABCA1）是细胞脂质外流的关键调控因子，介导胆固醇与磷脂向载脂蛋白转运，从而支持脂蛋白颗粒形成，并实现中枢神经系统内脂质重分布。在星形胶质细胞中，ABCA1参与维持脂质稳态，并可能调控神经损伤后的炎症与组织修复应答。近期研究报道了特征明确的LARA 细胞亚群，这类病理性星形胶质细胞的出现，与神经元- 星形胶质细胞脂质转运紊乱、疾病进展高度相关。尽管已有上述发现，癫痫发生过程中星形胶质细胞ABCA1 相关应答、异位神经元群体以及海马重塑三者之间的关系仍不明确。

多组学分析揭示，在KA诱导SE后，贝沙罗汀可引发代谢组与脂质组重塑、脂质调控蛋白及MAPK磷酸化水平改变，并使神经元脂滴面积减小（摘自Advanced Science ）

本研究提出假设：癫痫诱发的脂质改变与存在反应性星形胶质应答、神经元异常定位的海马微环境相关。为验证该假设，本研究在红藻氨酸（KA）诱导癫痫模型中联合采用非靶向脂质组学、代谢组学、超微结构分析、转录组数据挖掘以及在体电生理监测；同时在平行的毛果芸香碱癫痫模型中进一步检测 ABCA1 与 APOE 的表达水平。本研究利用贝沙罗汀对 RXR 信号通路进行药理学激活，进一步探究该干预是否会改变癫痫相关表型以及海马细胞重塑。研究结果发现了具有探索意义的癫痫相关海马脂质组学差异，以及伴随异位神经元蓄积、胶质重塑一同出现的星形胶质细胞相关 ABCA1/APOE 应答。此外，贝沙罗汀干预可诱导代谢与分子层面重塑；预处理能够延缓重度行为学癫痫发作的起始时间，在监测组中降低慢性自发性癫痫发作频率，并减少异位神经元蓄积。上述结果支持进一步探究星形胶质细胞相关脂质通路作为 TLE 潜在治疗靶点。

参考消息：https://doi.org/10.1002/advs.78329