华中农业大学谢书宇/陈冬梅最新Cell子刊

阐明线粒体功能障碍（MD）如何触发损伤相关分子模式（DAMP）信号传导，有望推动炎症性疾病治疗手段的发展。尽管芳烃受体（AHR）被证实与线粒体功能障碍相关炎症存在关联，但其具体作用机制仍未明确。

2025年12月10日，华中农业大学谢书宇、陈冬梅共同通讯在Cell Reports 在线发表题为“Aryl hydrocarbon receptor-induced activation of AIM2 inflammasome is mediated by MOMP and MPT: A vital therapeutic pathway for inflammation”的研究论文。8:2 氟调聚醇（8:2 FTOH）是一种全氟和多氟烷基物质，本研究证实其为芳烃受体的外源性配体。

研究证明，AHR配体通过AHR的转录和非转录激活，驱动线粒体外膜通透化（MOMP）和线粒体通透性转变（MPT），促进线粒体DNA（mtDNA）泄漏和AIM2炎症小体激活——这是8：2 FTOH诱导炎症的关键机制。从机制上讲，F1F0ATP合成酶/ATP酶活性抑制以及B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）相关的X和BCL-2拮抗剂/杀伤剂表达增加，MOMP与MPT之间的相互作用增强了线粒体DNA的释放。抑制AHR/AIM2可缓解8：2 FTOH引起的炎症。研究发现确立了AHR作为线粒体DAMP信号传导的中枢调控因子，并提出了与环境AHR激活相关的炎症性疾病的治疗策略。

炎症是先天免疫系统对组织损伤或感染的反应。炎症反应失调可能是疾病的关键驱动因素，并通过多种机制调节其进展。因此，针对炎症通路的新疗法在治疗任何疾病方面都非常有效。线粒体是独特的平台，整合了损伤相关分子模式（DAMPs）再分布、模式识别受体（PRRs）信号传导和炎症调控，在控制炎症反应中发挥重要作用。线粒体释放的成分和代谢物可通过多种PRR引发炎症反应。细胞应激会诱导线粒体外膜渗透（MOMP）和线粒体渗透性转变（MPT），从而释放线粒体DNA并产生ROS。这些线粒体成分激活炎症通路，最终导致急性肺损伤以及急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。有力证据表明许多人类疾病均与线粒体功能障碍引发的炎症密切相关。

目前，针对线粒体功能障碍引起的炎症的靶向药物极少，大多数药物针对MOMP相关的分子机制。研究证实针对线粒体功能的治疗在复杂炎症性疾病的治疗中具有极大的临床潜力。然而，关键问题仍未解决，包括线粒体功能障碍中MOMP与MPT之间的转变，以及破坏细胞内DAMP与炎症相关分子机制的策略。

芳基烃受体（AHR）是一种高度保守的配体激活转录因子，广泛参与炎症和免疫调控。越来越多的研究报告显示，AHR细胞质复合物影响许多与线粒体功能密切相关的蛋白质。AHR还被发现能定位于线粒体内膜，以维持线粒体稳态。该受体通过与F₁F₀-ATP 合酶 α1 亚基（ATP5α1）发生蛋白 - 蛋白相互作用，直接调控线粒体功能与细胞能量代谢。大量研究证实，芳烃受体激活可引发线粒体功能障碍，进而介导环境持久性污染物的生物毒性，其主要表现为ATP合成减少及线粒体源性活性氧（mtROS）生成增加。芳烃受体与线粒体在炎症调控中均发挥关键作用，但芳烃受体在线粒体功能障碍中的具体作用机制仍未明确，尤其是该受体与线粒体功能障碍所致线粒体源性损伤相关分子模式驱动的炎症反应之间的分子调控机制，目前尚不清楚。

全氟和多氟烷基物质（PFAS）是一类在食物链中积累的持久性有机污染物，对环境安全和人类健康构成严重威胁。这些化合物可以通过不同的暴露途径引发多个器官的炎症。鉴于PFAS可以激活AHR并诱导线粒体功能障碍，进而激活炎症小体，研究假设PFAS污染物可能作为AHR配体发挥作用。从机制上看，这些化合物可能通过依赖AHR调控由线粒体功能障碍触发的DAMP信号通路来调节炎症反应。

图形摘要（摘自Cell Reports）

本研究发现，除芳香烃类污染物外，直链烷烃类污染物 8:2 氟调聚醇（8:2 FTOH）同样可作为芳烃受体的外源性配体。研究证实，AHR激活可诱导MOMP及MPT，进而引发依赖 AIM2 炎症小体的细胞死亡。关键机制研究表明，AHR一方面通过转录途径上调 BAX 与 BAK 的表达水平，另一方面通过非转录途径破坏AHR与 F₁F₀-ATP 合酶的相互作用。本研究进一步证实，靶向AHR / AIM2 通路可减轻 8:2 氟调聚醇诱导的线粒体功能障碍与炎症反应。上述研究结果，为阐明AHR如何调控线粒体功能障碍触发的细胞内损伤相关分子模式信号传导，以及线粒体源性损伤相关分子模式驱动的炎症反应提供了关键理论依据。本研究提出，靶向AHR/ AIM2 通路的治疗策略，有望成为炎症性疾病治疗的有效方案。

原文链接：10.1016/j.celrep.2025.116673