Nature：成功解析出人类大脑中的天然GABAA受体三维结构

人类大脑中发现的某些蛋白长期以来一直被认为对控制脑细胞之间的交流方式至关重要。所谓的GABA_A受体是控制离子流入和流出细胞的蛋白。由于它们在神经元如何减缓或停止放电中起着至关重要的作用，它们已成为许多治疗癫痫、焦虑、抑郁和失眠等疾病的药物的靶点。

然而，由于技术限制和研究人脑组织的微妙性质，科学家们缺乏对GABA_A受体及其19个亚基如何结合在一起发挥作用的完整了解。

如今，在一项新的研究中，来自加州大学圣地亚哥分校和德克萨斯大学西南医学中心的研究人员构建了人类大脑中GABA_A受体的详细结构图，揭示了它们是如何组装的，以及药物是如何与它们结合的。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Resolving native GABA_A receptor structures from the human brain”。

论文通讯作者、加州大学圣地亚哥分校生物科学学院的Ryan Hibbs教授说，“这些受体是许多药物治疗各种疾病的靶作用点，通过直接研究人类大脑中的受体，这项研究为它们的确切结构提供了新的见解，包括它们如何与特定药物相互作用。”

由于研究人类大脑样本的技术挑战，科学家们之前依赖于使用简化系统的研究来获取有关GABAA受体的信息，而不是直接研究大脑组织中的这类蛋白。Hibbs、论文第一作者Jia Zhou、和其他研究小组成员能够通过直接研究人类GABA_A受体来克服这些障碍。

人类大脑样本是在接受手术治疗癫痫的患者完全同意的情况下收集的。所接受的手术切除了已用于医疗目的的大脑组织的一小部分。然后在加州大学圣地亚哥分校的Hibbs实验室和最近开放的Goeddel Family Technology Sandbox对这些组织样本进行分析。他们利用低温电镜快速冷却组织的过程将样本“冻结”到位，并以新的方式可视化观察其他方式无法观察的复杂细节。他们还使用电生理学来测量GABA_A受体的功能和对药物的反应。

人脑组织中天然含α - 1 GABA_A受体及相关蛋白的表征

这些结果使得他们能够绘制出GABA_A受体的详细图谱，揭示它们是如何组装在一起的，以及药物是如何与它们结合的。这些低温电镜数据使得他们能够构建12个GABA_A受体亚基组件的三维结构模型，揭示了这些亚基聚集在一起形成GABA_A受体的多种方式，以及可能与治疗癫痫相关的新药物机制。

这些新的信息为理解为什么某些药物在治疗神经系统疾病时有效或失败铺平了道路。这些作者报告说，他们发现了两种以前不知道作用于GABA_A受体的癫痫药物的新功能。

Zhou说，“这项研究有助于解释大脑的‘刹车’是如何工作的——神经元是如何减缓或停止放电的。通过了解这一过程，科学家们可以为癫痫、焦虑和失眠等疾病创造更好的治疗方法，最终改善数百万人的生活。”

这些作者如今正在研究不同的亚基组合如何影响不同大脑区域的受体功能，并研究更精确地靶向这些受体的新药物设计。他们还计划将研究扩展到具有特定神经系统疾病的患者，以进行可能的定制治疗。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Jia Zhou et al. Resolving native GABAA receptor structures from the human brain. Nature, 2025, doi:10.1038/s41586-024-08454-1.