Cell：杨向东团队揭示错配修复基因导致亨廷顿病的神经元崩溃之谜

加州大学洛杉矶分校杨向东教授团队（王楠、张莎莎等人为第一作者）在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice 的研究论文。

该研究揭示了错配修复基因 Msh3 和 Pms1 在亨廷顿病小鼠模型强烈驱动了纹状体和皮层神经元中 CAG 重复的快速扩增，进而导致选择性病理，而敲除这两种基因能够显著缓解 CAG 扩增速率，改善亨廷顿病小鼠的病理和运动缺陷。

亨廷顿病小鼠遗传模型，包括携带扩展且不间断 CAG 重复序列的鼠源性亨廷顿蛋白基因（Htt）敲入小鼠和携带人类突变亨廷顿蛋白基因（mHTT）细菌人工染色体的转基因小鼠，均表现出一组以纹状体选择性为特征的表型，包括体细胞突变 CAG 重复序列的扩展、转录组失调、mHTT 蛋白核内包涵体以及神经纤维网聚集物。

但目前尚不清楚在亨廷顿病模型或患者中，突变型亨廷顿蛋白基因（mHTT）的 CAG 重复扩增是如何导致选择性神经元发病的。

全基因组关联研究（GWAS）已确定了 10 个显著影响亨廷顿症发病或进展的基因位点，其中 6 个基因位点包含 4 个错配修复（MMR）基因（MSH3、MLH1、PMS1 和 PMS2）以及另外 2 个 DNA 修复基因（FAN1 和 LIG1）。

然而，在亨廷顿病模型中，全基因组关联研究/错配修复基因调节发病机制的基础、疾病抑制的程度以及靶向这些基因的长期安全性和有效性，仍不清楚。

在这项最新研究中，研究团队通过评估 9 个亨廷顿病全基因组关联研究/错配修复（GWAS/MMR）基因的敲除（KO）等位基因，来探究它们对亨廷顿病小鼠模型（Q140 KI）的分子、病理和行为表型的改变情况，该模型在内源性小鼠亨廷顿蛋白基因（Htt）中具有 140 个 CAG 重复。

在此，研究团队对携带 140 次 CAG 重复序列（Q140）的突变型亨廷顿蛋白基因（mHtt）小鼠模型进行了研究，以评估 9 个亨廷顿病全基因组关联研究（GWAS）/错配修复（MMR）基因对亨廷顿病小鼠模型的分子、病理和行为表型的改变情况

研究结果显示，Msh3 和 Pms1 是亨廷顿病易感神经元中 CAG 扩增的关键驱动基因，这两个错配修复基因的敲除，会强烈挽救纹状体中型棘突神经元（MSN）早期发病和皮层神经元晚期发病的表型：体细胞 CAG 重复扩增、转录组失调和突变型亨廷顿蛋白（mHtt）聚集。而错配修复基因 Msh2 和 Mlh1 的敲除则会中等程度挽救这些表型。

Msh3 缺失可改善 Q140 神经元的开放染色质失调。从机制上讲，中型棘突神经元（MSN）中 mHtt 基因 的 CAG 重复序列的快速线性扩增速率（每月 8.8 个重复）因错配修复的突变而大幅降低或停止。Msh3 或 Pms1 缺失通过将体细胞 MSN 的 CAG 长度保持在 150 个重复以下来防止 mHtt 的聚集。重要的是，Msh3 缺失可纠正亨廷顿病小鼠模型的突触、星形胶质细胞和运动缺陷。

总的来说，该研究系统性阐明了错配修复（MMR）基因在亨廷顿病病理中的核心作用，首次揭示了 MMR 基因通过调控体细胞 CAG 扩增速率，直接导致神经元的脆弱性，发现了 Msh3 和 Pms1 是亨廷顿病的潜在治疗靶点，抑制其功能可延缓亨廷顿病疾病进展。还发现了 CAG 长度阈值（150 次重复）可作为评估治疗效果的生物标志物。