Nature子刊：警惕，无辣不欢！南昌大学贾惊宇等团队合作发现辣椒素饮食诱发肠道炎症及潜在机理

矮小症定义为儿童身高低于同性别、同年龄、同种族儿童平均身高的 2 个标准差或第3 百分位以下。该病症可能对患儿的身心健康产生显著影响。重组人生长激素（rhGH）为矮小症患儿带来了治疗希望，尤其适用于生长激素缺乏症患者。然而，在排除全身性疾病、营养缺乏、精神障碍、染色体异常和生长激素缺乏症后，大多数病例最终被归类为特发性矮小症（ISS），其病因仍不明确。

与生长激素缺乏相关的矮小症患儿不同，ISS患儿的生长激素水平正常。在临床治疗中，ISS患儿对rhGH治疗不敏感的情况并不少见。因此，与治疗生长激素缺乏性矮小症相比，ISS的rhGH治疗需要更高剂量，且疗效存在较大差异。rhGH治疗的有效性和安全性仍是颇具争议的话题。2016年美国儿科内分泌学会指南强调，rhGH治疗并非适用于所有ISS患者，特别是那些矮小程度较轻或无明显生理或社会心理负担的患者。鉴于这些挑战，深入了解ISS的分子机制对于开发更有效、更具靶向性的治疗方法至关重要。

近年来，研究人员通过全基因组测序鉴定出了特定的ISS易感基因，然而，这些基因的突变率仅为1%-5%，尽管有助于进一步的ISS分型，但极大地限制了其在临床治疗中的潜在应用。此外，尽管下丘脑-生长激素-胰岛素样生长因子（hypothalamic-GH-IGF）轴是调控儿童线性生长的关键通路，但大多数ISS患者在该通路中并未表现出明显异常。

生长板作为下丘脑-生长激素-胰岛素样生长因子轴的终末调节器官，通过软骨内成骨负责骨骼的纵向生长，决定最终成年身高，是身高发育的“引擎”。分析ISS患儿生长板的分子病理变化有助于阐明其发病机制。然而，从ISS患儿获取生长板样本面临的伦理挑战，为病因研究和新疗法开发带来了巨大障碍。

众所周知，组织和器官分泌的多种激素和生长因子通过血液输送至生长板，通过细胞间信号传导过程与其相互作用，调控生长发育。既往研究表明，ISS患者循环中生长激素、糖皮质激素和甲状腺激素的分泌无异常。

但血液循环中除了激素和生长因子外，还含有大量外泌体（exosome）。作为天然纳米颗粒，外泌体可跨越生物屏障且不引发免疫原性反应，在药物递送方面具有巨大潜力。尽管外泌体有望推动对ISS的理解和治疗，但它们在ISS发病机制中的具体作用仍不明确，值得进一步研究。

本研究表明，ISS患儿的血浆来源外泌体可显著抑制软骨细胞增殖和骨形成，这一效应与hsa-miR-17-3p过表达相关。然而，ISS患者血浆外泌体中hsa-miR-17-3p升高的来源仍不清楚。研究者回顾了流行病学数据，发现ISS在辣椒素高消费的中国地区患病率更高。

这些大规模观察结果表明，习惯性高辣椒素摄入与ISS发病机制之间可能存在关联，具有重要的公共卫生意义。动物实验中使用的辣椒素饮食模型，旨在反映这些高发地区的流行病学特征——高辣椒素饮食是当地日常生活的常见组成部分。

辣椒素饮食诱导的矮小表型（摘自Nature Communications）

在后续实验中，研究设计了模拟这些高发地区辣椒消费水平的高辣椒素饮食，该饮食在SD大鼠（Sprague-Dawleyrats）中诱发了轻度肠道炎症。这种炎症激活了核因子-κB（NF-κB）信号通路，而该通路被确定为血浆外泌体hsa-miR-17-3p水平升高的主要驱动因素。本研究首次直接将饮食辣椒素、肠道炎症与ISS发病机制相关联，为ISS病因学提供了新的见解。

此外构建了具有生长板靶向能力的工程化外泌体，用于递送小干扰RNA（siRNA），有效抵消了hsa-miR-17-3p过表达的抑制作用，同时允许精准的局部生长激素给药。这种方法显著提高了矮小症的治疗效果，代表了一种有前景的创新治疗策略。本研究结果不仅加深了对ISS分子机制的理解，还提出了一种突破性的靶向治疗途径，有望彻底改变当前的治疗方法。

最后，研究结果强调，有必要进一步关注高辣椒素饮食对儿童纵向生长的影响，尤其是在ISS高危人群和接受生长激素治疗的矮小症儿童中。