Adv Sci：北京师范大学刘光伟/毕玉晶发现抑制结直肠癌肠上皮细胞功能的调控新机制

肠道上皮细胞（IEC）对于调节肠道局部免疫、增强黏膜屏障功能至关重要，但其机制尚不明确。

2026年1月5日，北京师范大学刘光伟、毕玉晶共同通讯在Advanced Science在线发表题为“NAD+-Dependent Enzyme SIRT3 Limits Intestinal Epithelial Cell Functions Through NAD+ Synthesis Pathway in Colorectal Cancer”的研究论文。本研究表明，IEC中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）依赖性酶SIRT3，是结直肠癌及结肠炎模型中肠道局部T细胞分化的必需分子。适度的IECSIRT3过表达减少促炎细胞因子IL-1β的分泌，并抑制产生干扰素γ（IFNγ）的CD4⁺T细胞（TH1）及细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的分化。反之，肠上皮细胞SIRT3缺失会促进IL-1β生成，诱导局部TH1与CTL分化，进而抑制结直肠癌进展，但同时加重结肠炎症状。

机制上，SIRT3缺乏通过喹啉酸（QA）介导的NAD⁺合成途径增强自身功能，从而发挥抑癌作用。肠上皮细胞内的QA来源于肠道菌群代谢产物3-羟基氨基苯甲酸。在结直肠癌模型中，IL-1β-IL-1R1信号通路是介导SIRT3缺失诱导TH1与CTL分化的必要条件。综上，本研究证实：肠道菌群来源的QA可作为SIRT3缺失时细胞内NAD⁺库的替代补充来源，进而调控肠上皮细胞与T细胞功能。该发现为靶向肠上皮细胞治疗结直肠癌、结肠炎等免疫相关疾病提供了新思路。

肠道上皮细胞（IECs）是肠道稳态的关键介质，能够建立一个允许共生细菌定殖并抑制病原体和肿瘤生长的免疫环境。除了循环免疫细胞的免疫调节作用外，局部肠道免疫细胞在生理和病理条件下的免疫调控中也发挥着关键作用。初始T 细胞经次级淋巴组织中肠道源性抗原提呈细胞激活后，分化为包括CD4⁺T 细胞和 CD8⁺T 细胞在内的常规效应 T 细胞；这些细胞会在体内循环，最终定居于肠道，对局部微环境发挥免疫耐受或促炎作用。在固有层及肠道组织中，成熟T 细胞的功能维持与存活直接受肠上皮细胞的调控。近年来的研究进一步加深了人们对这些细胞的发育过程及其在肠道屏障部位功能的认知。管肠上皮细胞及其分泌的信号分子在促进T 细胞等免疫细胞分化和功能调控中发挥着重要作用，但其具体调控机制仍有待阐明。

沉默调节蛋白 3（SIRT3）是一种烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）依赖性脱乙酰化酶，在调控细胞衰老、增殖分化、组织代谢及器官功能中发挥关键作用。SIRT3 在多种细胞中广泛表达，可参与调控肝脏、骨骼肌、脂肪组织及肠道的代谢活动，尤其在应对饮食变化引发的能量代谢改变时作用显著。研究表明，SIRT3表达水平的变化与结直肠癌等多种疾病的进展相关。目前认为，SIRT3可通过调控线粒体能量代谢，维持代谢稳态并调控癌细胞的增殖与分化。但SIRT3 在炎症及肿瘤中发挥的细胞特异性调控作用仍不明确。本团队近期研究发现，SIRT3 可抑制滤泡辅助性T 细胞功能，进而促进肿瘤生长。然而，肠上皮细胞来源的SIRT3 信号是否参与调控结肠炎及结直肠癌模型中肠道局部 T 细胞的分化与功能，目前尚不清楚。

IEC SIRT3缺乏症通过IL-1R1信号通路调控结直肠癌中的T细胞分化和功能（摘自Advanced Science ）

本研究证实，SIRT3 是结直肠癌及结肠炎模型中肠道局部产生干扰素 γ 的 CD4⁺T 细胞（TH1）和细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）分化及功能的关键负向调控因子。肠上皮细胞 SIRT3 缺失可促进促炎细胞因子 IL-1β 的产生，并诱导局部 TH1 及 CTL 的分化与功能激活，从而抑制结直肠癌进展，但同时会加重结肠炎症状。在 SIRT3 缺失状态下，这种 NAD⁺依赖性酶的表达缺失可通过喹啉酸（QA）介导的 NAD⁺合成途径增强肠上皮细胞功能，进而发挥抑癌作用。肠上皮细胞内的 QA 来源于肠道菌群代谢产物3 - 羟基氨基苯甲酸（3-HA）。综上，本研究揭示了一条此前未被报道的、由喹啉酸磷酸核糖转移酶（QPRT）介导的 NAD⁺代谢转换通路：肠道菌群来源的 QA 可作为 SIRT3 缺失时细胞内 NAD⁺库的替代补充来源，进而调控肠上皮细胞及 T 细胞在结直肠癌和结肠炎中的功能。该发现为靶向肠上皮细胞与肠道菌群、通过干预 NAD⁺代谢重塑来治疗结直肠癌及结肠炎的免疫治疗策略，提供了全新思路。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202512532