英矽智能再发Nature子刊：利用生成式AI设计口服抗癌药，已获批临床试验

在癌症治疗领域，以 PD-1/PD-L1 为代表的免疫检查点阻断疗法，颠覆了癌症治疗格局，然而，大多数癌症患者因抑制性的肿瘤微环境（免疫细胞浸润不足的冷肿瘤）而难以获益。科学家们曾将希望寄托于直接激活 STING 通路来解决这一难题，但传统 STING 激动剂因全身毒性、注射给药限制和杀伤免疫细胞等问题屡屡折戟。

而近日，一项发表于 Nature Communications 的研究带来了破局利器——全球首个由生成式 AI 设计的口服 ENPP1 抑制剂——ISM5939，作为实体瘤的下一代 STING 调节剂，且规避了传统的 STING 激动剂的致命缺陷。

该研究利用英矽智能的 AI 驱动的靶点发现平台 PandaOmics 和生成式 AI 药物设计平台 Chemstry42，成功设计出了一种新型 ENPP1 小分子抑制剂——ISM5939，在临床前模型中能够更高效、更安全地调控 STING 通路，展现了作为创新免疫治疗策略的广阔前景。

新型 ENPP1 抑制剂 ISM5939 的研发时间线

据悉，这是 2025 年以来英矽智能在 Nature 子刊发表的第 3 篇以 AI 驱动药物研发实践为主题的研究论文，也是基于英矽智能 AI 驱动新药发现管线发表的第 4 篇 Nature 子刊研究论文。

AI 锁定“免疫刹车”——ENPP1

研究团队首先利用英矽智能的 AI 靶点发现平台 PandaOmics，在分析数万份患者肿瘤多组学数据后发现：

ENPP1 蛋白是实体瘤的“免疫破坏者”：它通过降解肿瘤细胞释放的关键免疫信使cGAMP，阻止树突状细胞激活杀伤性 T 细胞，同时产生抑制性代谢物。

跨癌种验证：在三阴性乳腺癌、肝细胞癌、急性髓系白血病、卵巢癌、结直肠癌等 8 种实体瘤中，ENPP1 高表达与 STING 通路活性降低、患者生存期缩短显著相关。单细胞测序显示，ENPP1 富集区域与免疫细胞“荒漠化”高度重叠。

生成式 AI “智造”候选药物

传统药物设计往往耗时数年，而研究团队借助英矽智能的生成式 AI 药物设计平台 Chemistry42，以已知的 ENPP1 抑制剂为起点，从头生成创新化合物，仅花费 3 个月时间，便完成从靶点到苗头化合物的飞跃：

1、AI 模拟药物-靶点结合：基于已知 ENPP1 抑制剂的晶体结构，AI 生成数千个候选分子，通过虚拟筛选锁定核心骨架。

2、多目标优化：AI 同步优化药物活性（IC50达0.63 nM）、选择性（对 ENPP2/3 抑制弱于1/15000）、口服生物利用度（动物实验 F>30%）和安全性（规避 hERG 心脏毒性）。

3、突破性结构：经过多轮优化和迭代，最终化合物 ISM5939 采用全新的[7-苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶] 核心，与 ENPP1 活性位点形成高强度氢键网络，展现了对 ENPP1 的高特异性抑制效果。

生成式 AI 辅助发现 ENPP1 抑制剂

动物实验惊艳数据：双效协同，安全性更高

在乳腺癌、结直肠癌等多类小鼠模型中，ISM5939 展现出“去刹车+踩油门”的双重效应，在大鼠和狗的毒理实验中，ISM5939 显示了更高的安全性：

单药显效：口服后小鼠肿瘤内 cGAMP 水平大幅提高，细胞毒性 T 淋巴细胞浸润显著增加，且不引发全身细胞因子风暴。

协同增效：联合 PD-1 抑制剂，协同增强 T 细胞活性并提升抗肿瘤免疫力，显著促进肿瘤消退；联合化疗，显著增加了肿瘤内 cGAMP 积累，从而激活抗原呈递细胞中的 STING 通路，改善化疗效果。联合 PARP 抑制剂，进一步强化了 STING 通路的激活，驱动更强的抗肿瘤免疫反应。

安全性更高：对比传统的 STING 激动剂，ISM5939 安全性更佳，未显著诱发外周血中的促炎症细胞因子产生，也未触发肿瘤微环境内效应 T 细胞死亡。

据悉，英矽智能已于 2024 年 11 月获得美国 FDA 的临床试验许可，将 ISM5939 用作靶向 ENPP1 的免疫治疗候选研发药物。

ISM5939 增强抗肿瘤免疫反应的机制

ISM5939 的诞生表明了，生成式 AI 正在重塑药物研发的底层逻辑，我们可以通过 AI 赋能的精准靶向，在唤醒沉睡的免疫大军的同时，又避免“杀敌一千自损八百”的副作用，为肿瘤免疫治疗提供全新的可能性。