Cell Stem Cell：浙江大学陈迪等合作揭示了限制人类生殖细胞特化的关键通路
来源：iNature 2025-06-02 14:31
该研究表明IGF2BP1以m6A依赖的方式限制人类原始生殖细胞命运的诱导。
2025年5月27日，浙江大学陈迪、梁洪青、中山大学黄慧琳共同通讯在Cell Stem Cell在线发表题为“IGF2BP1 restricts the induction of human primordial germ cell fate in an m6A-dependent manner”的研究论文，该研究表明IGF2BP1以m6A依赖的方式限制人类原始生殖细胞命运的诱导。
该研究报道了敲除m6A writers或过表达m6A erasers导致使用3D聚集系统从胚胎干细胞诱导的人类PGC样细胞(hPGCLCs)的百分比增加。研究人员确定m6A读码器IGF2BP1是通过以m6A依赖方式稳定OTX2 mRNAs来限制hPGCLC命运诱导的关键因素。反过来，在生殖细胞谱系分化过程中，OTX2蛋白通过组蛋白变体MacroH2A.1抑制TFAP2C的功能。还在斑马鱼中观察到Igf2bp1在PGC命运诱导中的类似作用。总之，该研究确定了一个m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C信号轴，它限制了人类生殖细胞命运的规范。
胚系分化是早期胚胎发生过程中的关键事件之一，因为生殖细胞是确保遗传和表观遗传信息代代相传的唯一细胞类型。作为生殖细胞谱系的前体，人类原始生殖细胞(hPGCs)在早期胚胎发生的第2-3周左右被分化。转录调控对hPGC命运的规范是必不可少的。例如，关键转录因子TFAP2C和SOX17在诱导感受态胚胎细胞的hPGC命运中起关键作用，充当hPGC命运指示者。尽管hPGC的规格至关重要，但在胚胎发生过程中以牺牲其他分化谱系为代价防止过多hPGC的抑制机制同样重要。然而，对抑制过量胚胎细胞在早期胚胎发生期间接受生殖细胞命运的hPGC命运限制因子知之甚少。
OTX2是唯一报道的哺乳动物PGC命运限制器。受BMP4和WNT信号通路的调节，OTX2通过拮抗PGC命运说明符和幼稚多能性来抑制小鼠的生殖细胞进入。在人类中，OTX2以保守的方式抑制生殖细胞命运；然而，OTX2如何限制人类生殖细胞谱系的进入，以及OTX2如何在人类中进行转录和转录后调节，仍然很大程度上未知。
机理模式图（图源自Cell Stem Cell）
作为最丰富的RNA修饰，m6A参与许多生物过程，包括生殖细胞发育。m6A修饰的模式与不同的细胞命运相协调，这主要由m6A编写者(甲基转移酶)和m6A清除者(脱甲基酶)的作用决定。METTL3和METTL14是6A写作复合物的关键成分，它将甲基基团带入靶RNA。相比之下，FTO和ALKBH5是研究得很好的m6A清除剂，可以从m6A修饰的RNA上除去甲基。m6A修饰编码的表观遗传信息被m6A读码器(m6A结合蛋白)及其相互作用蛋白识别和解释，以触发对m6A修饰的RNA的下游效应，这反过来将决定或影响细胞命运。例如，m6A读码器的YTH家族参与目标mRNAs的降解或翻译，IGF2BP家族成员识别m6A修饰的mRNAs以实现稳定。m6A的writers, erasers, 例如，METTL3的缺失导致小鼠的异常配子发生和出生缺陷。一直以来，METTL3的突变被发现与患有不孕症的人类患者相关。这些发现表明m6A介导的调节对种系发育至关重要。 然而，m6A修饰对hPGCs的质量标准是否重要仍有待确定。
该研究借助三维诱导分化体系，先将hESC诱导成为中间状态的细胞，进而运用三维培养的方式诱导出hPGC样细胞（hPGC-like cell，hPGCLC）。该研究揭示了m6A-IGF2BP1-OTX2-MacroH2A.1-TFAP2C信号轴，该通路通过多级级联反应精确调控原始生殖细胞的发育进程，确保生殖细胞谱系的正常形成。这一发现不仅深化了人们对人类生殖发育的理解，而且有望为为生育力低下等生殖健康问题提供了新的研究方向。
参考信息：
https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00181-X
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