Adv Sci：苏州大学单华建等团队破译骨质疏松的骨吸收“启动密码”，Gαi1/3通过173Asp位点介导RANK-TRAF6信号，驱动破骨细胞生成

骨质疏松症是一种累及骨组织的全身性骨骼疾病，以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加为特征，会显著升高骨折风险。尽管骨质疏松治疗方法有所进步，这些疗法仍存在一定局限性，包括显著的副作用。因此，进一步阐明骨质疏松的病理生理学和探索新的治疗靶点至关重要，因为它们对提升治疗效果和提升患者生活质量至关重要。

最新研究表明，骨组织已被认可为“骨免疫”器官，既是运动器官，也是矿物质储藏，也是负责维持造血干细胞的主要淋巴器官。骨骼和矿物质的稳态依赖于破骨细胞、成骨细胞和骨细胞的协调活动，但病理状况可能通过异常或延长的免疫反应破坏这一平衡。

在骨质疏松症中，单核细胞根据需求增加分化为破骨细胞，从而导致骨质流失。在绝经后骨质疏松症中，雌激素缺乏不仅直接影响骨骼组织，还会改变免疫细胞活动，进一步加剧骨吸收。由于破骨细胞属于单核细胞/巨噬细胞谱系，它们与B型和T型淋巴细胞密切相互作用，其分化由核因子κB配体受体激活因子（RANKL）调控，RANKL同样由淋巴细胞产生，调节淋巴生成。这些发现强调了免疫系统在骨质疏松发病机制中的关键作用。

Gαi蛋白是G蛋白偶联受体（GPCR）系统中抑制性信号的关键介导分子。Gαi主要有3个亚型：Gαi1、Gαi2、Gαi3，氨基酸序列同源性达85%–95%，表达模式部分重叠，广泛分布于免疫系统、骨骼组织及内皮细胞。Gαi1/3可与CD14/Gab1相互作用，在体内外调控巨噬细胞极化。

Gαi信号可调控白细胞黏附、趋化等多种功能，也参与骨骼发育。尽管已有研究提示Gαi同时参与免疫功能与骨代谢，但其在破骨细胞分化与骨质疏松中的具体作用仍不明确。本团队近期研究发现，Gαi1/3还具有更广泛的非经典功能，尤其介导多种受体酪氨酸激酶（RTKs）及其他非RTK类受体启动的信号通路。

Gαi1/3参与受体内吞及关键接头蛋白复合物形成，进而调控PI3K-Akt-mTOR、Erk-MAPK等重要胞内信号通路的高效激活。Gαi1/3在受体转运与下游信号转导中的这种整合功能对细胞活动至关重要。

尽管已有研究提示Gαi参与免疫功能与骨代谢，但其在破骨细胞分化与骨质疏松中的具体作用仍不明确。本研究证实Gαi1/3在骨质疏松发生发展及RANKL信号转导中发挥关键作用。RANKL是连接骨骼与免疫系统的重要分子。RANK是破骨细胞分化的关键调控分子，RANKL-RANK信号可激活破骨细胞功能必需的多条下游通路，但Gαi是否通过RANKL-RANK信号参与破骨细胞生成仍不清楚。

抑制Gαi1/3可产生与地舒单抗类似的抗骨质疏松作用（摘自Advanced Science）

本研究开展了探索性研究：检测了Gαi在骨质疏松患者及破骨细胞/破骨前体细胞中的表达，评估其对破骨细胞形成与骨代谢的影响。通过阐明Gαi调控骨代谢及相关信号通路的具体机制，研究证实Gαi是RANKL信号转导的关键介导分子。进一步发现，Gαi的特定功能结构域在破骨细胞分化中起关键作用。

值得注意的是，缺失Gαi后地舒单抗的抗骨质疏松作用显著减弱，提示Gαi是其疗效发挥的必需分子。本研究结果表明，Gαi可作为骨质疏松诊断与治疗的潜在靶点，为开发新型治疗策略奠定基础。