Cell：小胶质细胞利用蛋白SYK清除大脑中的碎片，有助预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病

许多神经退行性疾病，即由脑细胞功能丧失或死亡导致的疾病，在很大程度上仍然无法治疗。大多数现有的治疗方法仅靶向可能导致神经退行性疾病的多种过程中的一种，这可能无法有效地完全解决疾病症状或进展，如果有的话。

但是，如果科学家们利用大脑内在的自我清洁和自我愈合的能力会怎样？大脑自身的免疫系统可能是治疗神经退行性疾病的关键。在一项新的研究中，来自美国弗吉尼亚大学的研究人员发现了一种可能被利用来帮助大脑的免疫细胞---小胶质细胞---抵御阿尔茨海默病的蛋白。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease”。

治疗神经退行性疾病的挑战

没有任何可用的针对神经退行性疾病的治疗方法可以阻止正在进行的神经退行性疾病，同时也帮助身体中的受影响区域愈合和恢复。

就失败的治疗而言，阿尔茨海默病也许是最臭名昭著的神经退行性疾病。每9名65岁及以上的美国成年人中就有1人受到影响，阿尔茨海默病是由于大脑萎缩、神经元死亡和它们之间的连接丧失造成的。这些伤亡导致了记忆和认知能力的下降。已有数十亿美元被用于研究阿尔茨海默病的治疗方法，但迄今为止，几乎所有测试的药物都在临床试验中失败。

另一种需要改进治疗方案的常见神经退行性疾病是多发性硬化症。这种自身免疫性疾病是由免疫细胞攻击神经元上的保护层（称为髓鞘）引起的。髓鞘的退化导致神经元之间的沟通困难，以及它们与身体其他部分的连接出现缺陷。目前的治疗方法抑制了免疫系统，并可能产生潜在的削弱性副作用。许多这些治疗方案未能解决积累在神经系统中可能会杀死细胞的髓鞘碎片的毒性作用。

治疗神经退行性疾病的新前沿

小胶质细胞是伪装成脑细胞的免疫细胞。在小鼠中，小胶质细胞起源于胚胎的卵黄囊，然后在发育早期浸润到大脑中。人体内小胶质细胞的起源和迁移仍在研究中。

小胶质细胞在健康的大脑功能中发挥着重要作用。像其他免疫细胞一样，小胶质细胞对病原体和损伤作出快速反应。它们帮助清除损伤和修补受影响的组织，也可以在对抗病原体方面发挥积极作用。小胶质细胞还能调节大脑炎症，这是免疫反应的一个正常部分，如果不加控制，会造成肿胀和损伤。

图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.030。

小胶质细胞也支持其他脑细胞的健康。例如，它们可以释放促进恢复的分子，比如蛋白BDNF，已知该蛋白有利于神经元的生存和功能。

但小胶质细胞的关键特征是它们惊人的清洁技能。在所有脑细胞类型中，小胶质细胞拥有清理大脑中垃圾的精湛能力，包括多发性硬化症中受损的髓鞘、死细胞碎片和β淀粉样蛋白，β淀粉样蛋白是一种有毒的蛋白，是阿尔茨海默病的一种典型特征。它们通过摄入和分解所在环境中的碎片来实现这一目标，有效地吃掉了它们周围的垃圾和它们的邻近细胞。

鉴于小胶质细胞在维持大脑功能方面的许多重要作用，这些细胞可能拥有解决神经变性相关功能障碍的多种能力。此外，作为大脑的终身居民，小胶质细胞已在大脑保护的最佳实践中受到了教育。这些因素使得小胶质细胞处于一个完美的位置，科学家们可以利用它们的内在能力来阻止神经退行性。

来自动物模型和人类患者的新数据表明，小胶质细胞在神经退行性疾病产生中也发挥着以前未被重视的作用。阿尔茨海默病和多发性硬化症等疾病的许多遗传风险因素与小胶质细胞功能异常密切相关。这些发现支持了越来越多的动物研究，表明小胶质细胞功能的破坏可能有助于神经系统疾病的发病和严重程度。

这就提出了下一个合乎逻辑的问题：科学家们如何利用小胶质细胞来保护神经系统免受神经变性的影响？

利用小胶质细胞的神奇魔力

在这项新的研究中，这些作者重点研究了一种叫做SYK的关键蛋白，小胶质细胞用它来操纵它们对神经变性的反应。他们发现，当小胶质细胞在其环境中遇到碎片时，比如阿尔茨海默病中的β淀粉样蛋白或多发性硬化症中的髓鞘碎片，小胶质细胞会激活SYK的活性。当他们抑制小胶质细胞的SYK功能时，他们发现阿尔茨海默病小鼠模型中积累的β淀粉样蛋白是原来的两倍，多发性硬化症小鼠模型中的髓鞘碎片是原来的六倍。

阻断阿尔茨海默病小鼠模型小胶质细胞中的SYK功能也恶化了神经元的健康，表现为有毒神经元蛋白水平的增加和死亡神经元数量的激增。这与认知能力的加速下降有关，因为这些小鼠在空间记忆测试中失败了。同样地，在多发性硬化症小鼠模型中破坏SYK会加剧运动功能障碍并阻碍髓鞘修复。这些发现表明小胶质细胞利用SYK来保护大脑免受神经变性的影响。

但SYK如何保护神经系统免受损害和变性呢？这些作者发现，小胶质细胞利用SYK向大脑中的碎片迁移。它还通过刺激参与清理过程的其他蛋白来帮助小胶质细胞清除和摧毁这些碎片。这些发现支持这样的一种观点：SYK通过让小胶质细胞清除有毒物质来帮助它们保护大脑。

最后，这些作者想弄清楚他们是否可以利用SYK产生“超级小胶质细胞（super microglia）”，在碎片让神经变性恶化之前帮助清理这些碎片。当给小鼠提供一种促进SYK功能的药物时，他们发现阿尔茨海默病小鼠模型在接受该药物一周后，它们的大脑中的β淀粉样蛋白斑块积累水平较低。这一发现指出了增加小胶质细胞活性以治疗阿尔茨海默病的潜力。

小胶质细胞治疗的前景

未来的研究将有必要看看构建一个超级小胶质细胞清理小组来治疗神经退行性疾病是否对人类有益。但是，这项研究的结果表明，小胶质细胞在预防神经退行性疾病方面发挥了关键作用，帮助清除神经系统中的有毒废物，促进受损区域的愈合。

不过，好东西也有可能吃得太多。由小胶质细胞驱动的过度炎症可能使神经系统疾病恶化。这些作者相信，为小胶质细胞配备适当的指令，使得它们发挥有益的功能而不造成进一步的损害，有朝一日可能能够帮助治疗和预防神经退行性疾病。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Hannah Ennerfelt et al. SYK coordinates neuroprotective microglial responses in neurodegenerative disease. Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.09.030.

2. Harnessing the brain's immune cells to stave off Alzheimer's and other neurodegenerative diseases
https://medicalxpress.com/news/2022-12-harnessing-brain-immune-cells-stave.html