Cell Stem Cell：突破血脑屏障！科学家有望利用“免疫细胞快递员”攻克阿尔茨海默病

在神经科学研究领域，血脑屏障一直是一个难以逾越的障碍，其就像一堵墙一样保护大脑免受外界病原体的侵害，但同时也阻挡了大多数药物进入大脑。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Harnessing human iPSC-microglia for CNS-wide delivery of disease-modifying proteins”的研究报告中，来自加州大学欧文分校等机构的科学家们进行的一项突破性研究有望为治疗阿尔茨海默病和其它人类神经退行性疾病带来新的希望，文章中，研究人员通过基因工程改造大脑中的免疫细胞—小胶质细胞，使其能像“快递员”一样精准地将治疗性蛋白送到大脑中需要的地方，从而有效对抗人类神经退行性疾病。

阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其特征是大脑中β-淀粉样蛋白（Aβ）的异常沉积，从而就会导致神经炎症、突触功能障碍和神经元死亡。尽管科学家们已经开发出多种治疗策略，但大多数药物难以穿透血脑屏障进入大脑发挥作用；此外一些尝试通过病毒载体或直接脑内注射药物的方法要么效果有限，要么存在免疫反应和神经毒性风险，因此，开发一种能够有效、安全地将治疗性蛋白递送到大脑中的方法一直是从事神经科学领域科学家们面临的重大挑战。

这项研究中，研究人员利用诱导多能干细胞（iPSC）技术成功将人类小胶质细胞转化为能响应大脑病理变化并释放治疗性蛋白的“活细胞快递员”，这些小胶质细胞能通过CRISPR基因编辑技术被改造，从而使其在靠近Aβ斑块时能够分泌一种名为“中性内肽酶”（neprilysin）的酶类，这种酶能有效降解Aβ蛋白；研究结果表明，这些经过改造的小胶质细胞不仅能显著减少Aβ的积累，还能保护神经元和突触免受损伤，从而就能抑制炎症反应，甚至降低血液中神经元损伤的生物标志物水平。

全文的图形摘要

在实验中，研究人员将经过基因改造的小胶质细胞移植到阿尔茨海默病小鼠模型的大脑中，结果发现，这些细胞能精准地在Aβ斑块周围分泌中性内肽酶从而有效降解Aβ蛋白。与未接受治疗的小鼠相比，接受改造小胶质细胞治疗的小鼠大脑中的Aβ水平会显著降低，而且神经炎症能得到缓解，神经元和突触的损伤也能得到保护。更令人惊喜的是，这种治疗效果不仅局限于注射部位，还能在整个大脑中产生广泛的保护作用。

此外，研究人员还探索了这些小胶质细胞在脑癌和多发性硬化症模型中的反应，结果表明，这些细胞能根据不同的病理环境调整基因表达，从而就能显示出针对多种中枢神经系统疾病的治疗潜力。尽管这项研究取得了令人鼓舞的成果，但将其转化为人类临床应用仍面临诸多挑战。后期，研究人员还需进一步研究来验证这种治疗方法的长期安全性，并开发出可大规模生产的细胞制造方法，然而，由于这些小胶质细胞是通过诱导多能干细胞技术从患者自身的细胞中产生的，因此其有望降低免疫排斥的风险，并为患者的个性化治疗提供可能。

想象一下，如果有一种细胞能够像快递员一样在大脑中精准地找到病变部位，并释放出能够治愈疾病的药物，那将是多么神奇的事情。这项研究中，研究人员就通过基因编辑技术让小胶质细胞拥有了这样的超能力，这些细胞原本是大脑中的“清洁工”，其主要负责清除大脑中的垃圾和病原体，如今其就能被改造成精准递送治疗性蛋白的“超级快递员”。本文研究不仅为阿尔茨海默病的治疗带来了新的希望，也为其它神经退行性疾病的治疗提供了新的思路。未来研究人员或能看到更多基于细胞治疗的创新疗法，其将像这些“超级快递员”一样精准地将治疗药物送到大脑中需要的地方从而为患者带来一定的治疗希望。

综上，这项研究不仅突破了血脑屏障的限制，还为神经退行性疾病的治疗提供了一种全新的、精准的、安全的方法。虽然距离临床应用还有很长的路要走，但这一成果无疑为患者和其家人带来新的希望。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Jean Paul Chadarevian，Hayk Davtyan，Alina L. Chadarevian, et al. Harnessing human iPSC-microglia for CNS-wide delivery of disease-modifying proteins, Cell Stem Cell (2025). DOI:10.1016/j.stem.2025.03.009.