PNAS：中山大学梁欢欢等团队发现损伤信号分子NMI竟为致病性Th17细胞“踩油门”，提供银屑病治疗新靶标

银屑病是一种慢性系统性炎症性疾病，其全球患病率在2009年至2019年间增长了约27%。其主要病理特征包括表皮增厚、真皮血管扩张以及炎性细胞浸润。在银屑病发展过程中，包括巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和T细胞在内的免疫细胞会迁移至受累皮肤区域。

这些细胞分泌干扰素-α（IFN-α）、白细胞介素-12（IL-12）和白细胞介素-23（IL-23）等细胞因子，这些因子与角质形成细胞结合，从而促进角质形成细胞的增殖与分化。

致病性Th17细胞在银屑病的发病机制中起着关键作用。它们分泌的促炎因子，包括白细胞介素-17A（IL-17A）、IL-17F和IL-22，在银屑病患者的皮损中显著升高。目前，靶向IL-23/IL-17轴的药物，例如靶向细胞因子IL-12和IL-23共同亚基p40的乌司奴单抗，以及靶向IL-17A的司库奇尤单抗，在治疗重度斑块型银屑病和银屑病关节炎方面已显示出显著疗效。

然而，这些药物主要提供银屑病的症状缓解，其有效持续时间有限。因此，探寻具有更大机制优势的药物靶点变得至关重要。

银屑病难以根治的机制尚不明确。有报道指出，记忆T细胞的持续存在维持了促炎环境因素。此外，血清淀粉样蛋白A（SAA）等急性期反应蛋白被认为可引导Th17细胞分化，局部SAA表达促进Th17细胞产生细胞因子，可能削弱IL-17A/IL-17RA阻断疗法的疗效。

此外，Luo等人近期报道，星形胶质细胞中的Act1–SHP2复合物能够以不依赖于IL-17的方式自主启动IL-17R信号传导，从而持续引发炎症并使抗IL-17治疗失效。这些发现揭示了人体内促炎环境因素的多因素本质。目前，要在不引起免疫抑制的前提下消除所有这些因素面临重大挑战。

模式机理图（图片源自PNAS ）

损伤相关分子模式（DAMPs）是受损细胞或活化免疫细胞释放的已明确表征的炎症因子。细胞外DAMPs被先天免疫细胞表面的模式识别受体（PPRs）识别，大多会启动多条促炎信号通路并放大整体炎症反应。DAMPs在多发性硬化（MS）、炎症性肠病（IBD）和银屑病等炎症性疾病中的作用日益被阐明。

银屑病皮损释放大量DAMPs，包括HMGB1、HSP和S100A8/9，其水平与银屑病严重程度相关。大量研究探讨了DAMPs对银屑病中Th17细胞活性的影响；然而，DAMPs与T细胞之间的确切关系仍未完全阐明。例如，Lisa Strohbuecker等人提出假设，认为HMGB1与RAGE表达之间的相互作用促进了银屑病患者的Th17细胞分化，从而有助于维持慢性炎症。

多项研究探讨了DAMPs在Th17细胞分化中的作用。Zhaoliang Su及其团队证明，HMGB1影响初始CD4+ T细胞的存活和功能极化，并促进Th17细胞增殖，这些发现在实验性自身免疫性心肌炎（EAM）模型中得到了进一步验证。在咪喹莫特（IMQ）诱导的小鼠模型中，DAMPs的中和抗体或抑制剂已显示出缓解皮损进展的潜力。

尽管传统上认为这些DAMP分子主要在炎症急性期作用于先天免疫细胞，但探索它们对慢性炎症中至关重要的Th17细胞调控过程的影响势在必行。

N-myc与STAT相互作用因子（NMI）是IFP35蛋白家族成员，近年来被鉴定为一种DAMP。感染发生时，IFP35/NMI可从巨噬细胞释放，继而通过与Toll样受体4（TLR4）结合，激活巨噬细胞和DCs中的核因子-κB（NF-κB）通路。此外，它还能刺激DCs，从而通过TLR4通路增强Th17分化。鉴于在IL-23存在下分化的致病性Th17细胞中也高表达TLR4，作者研究了NMI是否能够直接调控Th17细胞的效应功能并参与银屑病的病理过程。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2511535123