Science论文破解胍基修饰的酶学难题：蓝藻酶NosH实现游离胍基直接异戊烯基化，细菌与植物中广泛存在的胍基转移酶家族浮出水面

胍基（guanidine）是有机化学中碱性最强的官能团之一，在生理pH下几乎完全质子化，形成共振稳定的胍鎓阳离子。这一特性使其在药物化学中备受青睐——二甲双胍、法莫替丁等上市药物均含胍基，胍基也常见于精氨酸侧链和多种天然产物中。

然而，正因为胍基带正电、亲核性弱，传统化学方法很难对其进行选择性修饰，酶催化直接官能化更是长期被视为难题。此前，含胍基天然产物的生物合成研究多集中于胍基的形成步骤（如胍基化酶催化），而对胍基形成之后的进一步修饰，尤其是异戊烯基化，缺乏酶学和遗传学层面的系统认识。这项研究填补的正是这一空白。

胍基是许多植物和微生物来源生物活性小分子中的关键官能团，但要在化学上把它“装”到分子上并不容易。原因是胍基在生理条件下几乎总是以共振稳定的阳离子形式存在，亲核性很弱，酶很难直接对它进行官能化修饰。在一项新的研究中，Kolling等人发现了一类参与含胍基天然产物合成的异戊烯基转移酶，这些酶能够结合游离胍基并将其激活为亲核试剂，进而攻击异戊烯基二磷酸底物。晶体结构和生化实验阐明了这一反应的催化机制。研究人员进一步测试了多种具有类似活性的植物和细菌酶，从而为这一类重要天然产物的生物合成建立了遗传学基础。