免疫蛋白酶体“黑化”神经元，《Cell》解密多发性硬化症神经退变新机制

多发性硬化症（MS）是影响年轻成年人的最常见的一种中枢神经系统（CNS）炎症性和神经退行性疾病。据认为，这种疾病是由自身免疫性 T 细胞侵入中枢神经系统引发的，这些细胞会引发持续的低度炎症，进而导致神经退行性病变的进行性发展。尽管炎症与神经退行性病变之间的这种相互作用在多发性硬化症中具有典型性，但神经炎症也是其他神经退行性疾病（NDDs）和衰老的特征之一。

生物标志物和影像学研究显示，神经炎症在各种 NDDs 中很早就出现了，甚至在症状出现之前就已经存在。特别是，干扰素（IFN）γ介导的 II 型 IFN 反应会加剧多发性硬化症、病毒性脑炎、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和衰老模型中的神经退行性病变。

尽管免疫调节疗法能够抑制多发性硬化症的外周免疫系统，并在其他 NDDs 中进行探索，但目前尚无专门针对中枢神经系统内炎症或增强神经元对炎症压力抵抗力的治疗方法。

除了持续的神经炎症外，多发性硬化症与其他神经退行性疾病以及衰老还具有若干共同的神经元特征，包括谷氨酸毒性以及神经元特异性蛋白质的细胞内积累。在中枢神经系统炎症期间，神经元还会遭受能量耗竭，这会激活细胞死亡途径，并导致神经退行性变化。

在多发性硬化症模型中，实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）中，能量耗竭部分是由于轴突中线粒体运输受损所致。然而，最近的研究表明，持续的糖酵解也会损害神经元功能。

文章模式图（图源自Cell ）

与分裂细胞不同，神经元依靠蛋白酶体持续降解磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶 3（PFKFB3），这是一种关键的糖酵解调节因子。这种降解抑制了糖酵解，同时促进了戊糖磷酸途径（PPP），该途径有助于抗氧化防御。蛋白酶体功能障碍或谷氨酸毒性会稳定 PFKFB3，从而增加神经元中的糖酵解。

此外，缺陷的蛋白酶体会导致酶或信号分子（如 PFKFB3）的积累，这些分子通常会被降解。炎症还会改变蛋白酶体的种类，尤其是通过诱导免疫蛋白酶体的产生。这表明炎症引起的蛋白酶体变化可能与代谢失调有关。

神经元由于其较长的寿命、复杂的结构以及特定的蛋白质需求，因此需要保持蛋白质的稳定状态（蛋白质稳态）。蛋白酶体包含一个 20S 核心部分，其中含有具有蛋白水解活性的β亚基，以及一个 19S 调节颗粒。在正常条件下，20S 核心颗粒由β5c（蛋白酶体 20S β[PSMB]5）、β2c（PSMB7）和β1c（PSMB6）等亚基组成。在 IFNγ 信号作用下，这些亚基可以被免疫蛋白酶体亚基β5i（PSMB8）、β2i（PSMB10）和β1i（PSMB9）所取代。

虽然这种替换在许多细胞类型中都会发生，但免疫细胞和内皮细胞会持续表达免疫蛋白酶体，以呈现更广泛的主要组织相容性复合体（MHC）I 类表位的组合。此外，其诱导还会导致这些分裂细胞中蛋白酶体活性的提高。因此，全局性的 Psmb8 缺陷会损害免疫反应。

同样，在炎症条件下，免疫蛋白酶体对于维持成纤维细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞的蛋白质稳态是至关重要的，其缺失会导致氧化应激的增加。尽管 IFNγ 会引发神经元炎症应激反应（NISR），从而在中枢神经系统炎症期间调节氧化还原平衡，但炎症对神经元中泛素-蛋白酶体系统（UPS）和蛋白酶体活性的诱导性变化仍知之甚少。

鉴于神经元具有非增殖性和特化的特性，它们可能以不同于其他细胞的方式利用免疫蛋白酶体，这一点从 19S 调节颗粒在突触受体回收中的独特作用中可以得到佐证。

了解神经炎症反应期间蛋白酶体调节机制的变化，或许能揭示出神经保护策略。在此研究中通过神经元特异性转录和蛋白质组学分析，以及在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型和培养神经元中的蛋白酶体活性分析，证明了 IFNγ 诱导的 PSMB8 会降低蛋白酶体活性，引发代谢重编程，并导致神经元损伤。这些发现为利用药物干预来靶向炎症引起的蛋白质稳态紊乱提供了框架，这种干预有望保护多发性硬化症及其他神经退行性疾病中的神经元。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00616-6