Sci Adv：上海营养与健康研究所王跃祥等团队发现肺腺癌抑制性过渡状态，KLF4/JDP2介导重编程与进展抑制

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD）是最常见的组织学亚型。肿瘤转移和耐药性是导致肺癌患者死亡的首要原因，而瘤内异质性（ITH）被广泛认为是驱动这些过程的关键因素。ITH使肿瘤细胞能够适应环境压力，同时增加了治疗干预的复杂性。因此，全面理解LUAD中的ITH及其产生机制具有重要的临床意义。

ITH是癌症的一个标志性特征，指的是同一肿瘤内细胞之间在遗传、表型和行为上的差异。ITH的产生源于遗传和非遗传机制。基因组不稳定性促进了随机突变的积累，增加了遗传多样性，并随着时间的推移产生具有不同基因型的亚克隆。

此外，肿瘤细胞的可塑性，结合微环境信号，使其能够动态改变其表型和功能状态。ITH也来源于肿瘤进化过程中的分化，即成熟的肿瘤细胞重新获得干细胞样特性，并通过自我更新和分化形成不同的谱系。另外，近期研究表明，肿瘤细胞可能遵循正常的发育程序，通过模拟正常细胞的分化途径来产生异质性。这些机制并非相互排斥，而是相互作用，共同构建了一个多层次、复杂的异质性系统。

单细胞转录组测序（scRNA-seq）是评估细胞和转录组ITH的一种强大且无偏倚的工具。目前针对肺癌的scRNA-seq研究主要集中在晚期LUAD和治疗背景下的肿瘤。这些研究成功解析了复杂的肿瘤生态系统，精细描绘了免疫和基质微环境，并为肿瘤细胞群在驱动转移和介导耐药性中的作用提供了关键见解。然而，针对早期LUAD中肿瘤细胞群的特征以及驱动ITH产生的机制的研究仍然有限。

模式机理图（图片源自Science Advances ）

在本研究中，作者利用scRNA-seq和空间转录组技术，结合整合计算分析和功能验证，以单细胞分辨率剖析了早期LUAD的细胞和转录组ITH。临床样本采集自两种不同的早期LUAD亚型：微浸润性腺癌（MIA）和I期浸润性腺癌（IA）。

作者描绘了肿瘤尺寸小于3厘米的早期LUAD的ITH图谱，并证明细胞谱系发育是ITH的一个关键贡献因素。从机制上讲，由上皮可塑性驱动的谱系多样化——通过向分化程度较低状态的转变和转分化——定义了肺癌早期ITH的一个关键维度。

作者表征了不同的细胞群，并揭示了肿瘤进展过程中伴随肺泡谱系标志物丢失的分化程度降低现象，这显示出显著的预后价值。肺泡II型（AT2）细胞被认为是LUAD的起源细胞，并在响应肺泡损伤时分化为AT1细。值得注意的是，作者在AT2向AT1转分化过程中发现了一个独特的过渡状态，该状态在早期LUAD中表现出肿瘤抑制通路/基因的激活，提示肿瘤细胞可能遵循正常的发育约束。

最后，作者鉴定出两个关键转录因子：Krüppel样因子4（KLF4）和Jun二聚化蛋白2（JDP2）。在晚期LUAD中过表达这两个因子可以逆转过渡表型，驱动细胞向AT1谱系分化，并抑制肿瘤增殖。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady8546