两篇Science论文：病毒“内战”催生CRISPR？新发现VIPR系统揭示基因编辑的病毒起源

CRISPR或许是强大的基因编辑技术，但这一系统早在科学家开始使用它之前，就已存在于细菌中。数十亿年来，CRISPR一直是细菌和其他微生物的天然免疫系统，帮助它们抵御入侵病毒。如今，两项发表于《Science》的新研究描述了一种类似的RNA引导系统——它起源于病毒自身，可能是CRISPR的前身。

寻找CRISPR的起源

虽然科学家可以操控这些机制，对DNA进行精确修改，以治疗疾病和改良作物，但他们仍不确定最早的CRISPR样免疫系统究竟如何演化。CRISPR系统利用RNA引导来寻找匹配的DNA序列，并可通过改变引导RNA的序列进行编程。CRISPR核心RNA结合蛋白的起源尤其不清楚。

第一项研究的作者——其中大多数人同时也参与了第二项研究，写道：“CRISPR-Cas系统根据其效应蛋白分为两类。Class 1系统是两者中更丰富的一类，被认为最先演化。其定义性特征是存在重复相关神秘蛋白（RAMPs），这些蛋白在CRISPR RNA（crRNA）上寡聚化，形成RNA引导的效应复合物。RAMPs是CRISPR-Cas最保守、最古老的特征之一，据推测可追溯到最后一个通用共同祖先。”

团队决定追溯RAMPs的来源，以寻找CRISPR-Cas系统的演化起源。他们采用基于结构的方法搜索RAMP样蛋白，最终鉴定出一种RNA结合蛋白，将其命名为VIPR（Viral interference programmable repeat，病毒干扰可编程重复）。VIPR存在于细菌和病毒基因组中，同时还有一种小非编码RNA，称为vrRNA，充当引导RNA。

从VIPR到CRISPR

团队表示，天然VIPR的靶标经常出现在竞争性噬菌体中——噬菌体是一种专门感染、在细菌内复制并摧毁细菌的病毒。这似乎指向病毒之间古老的“军备竞赛”。研究人员认为，VIPR系统很可能起源于病毒在竞争已入侵细菌内部的控制权时，相互失活的一种方式。

团队认为，细菌可能征用了入侵病毒所使用的VIPR系统，并将其改造成宿主防御工具。最终，这演化成了细菌中的CRISPR系统。VIPR与CRISPR之间的这一演化联系得到了强有力的支持，但目前尚无直接证据。不过，团队表示，若能鉴定出VIPR与Class 1 CRISPR之间的中间系统，将进一步支持这一模型。

“跳一（skip-one）”代码与未来前景

团队还发现，VIPR使用一种不寻常的“跳一”代码：引导RNA读取两个DNA字母，跳过一个，再读取接下来的两个。这很奇怪，因为在CRISPR系统中，RNA引导是连续一段匹配其靶标的。VIPR中的引导RNA含有重复单元，其中保守片段被蛋白固定，可变片段则决定DNA靶标。

团队测试了VIPR是否能在大肠杆菌中结合DNA、沉默荧光报告基因并阻断噬菌体感染。实验中，VIPR可被重新编程，以沉默选定基因并保护细菌免受入侵噬菌体侵害。结构图像还显示，VIPR将RNA和两条DNA链包裹成一种不寻常的三链形状，帮助它撬开DNA。

研究作者解释道：“尽管与CRISPR-Cas在架构上有相似之处，但VIPR系统解旋DNA的机制与已知RNA引导系统不同——后者依赖碱基配对驱动的R-loop形成。VIPR系统不是通过RNA链交换侵入双链，而是利用蛋白驱动的三链形成来解旋DNA，实现RNA-DNA配对。”

研究人员表示，VIPR系统的特性使其成为迄今遇到的最精简、潜在最多功能的RNA引导DNA识别平台。他们说，合成的VIPR融合蛋白可用于基因组编辑、DNA位点成像和表观遗传修饰。当然，随着研究人员更好地理解VIPR及其与CRISPR的演化联系，仍有大量工作要做。VIPR不寻常的靶向逻辑可能启发新型可编程遗传工具，未来研究还可能揭示VIPR引导RNA文库如何演化并获得新靶标。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Peter H. Yoon et al, A noncontiguous code for RNA-guided DNA recognition at the origin of CRISPR-Cas, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aei0498.

Peter H. Yoon et al, VIPR RNA-guided DNA recognition by noncontiguous geometric triplex formation, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aei3472.