Cell：为何大脑会随年龄“失灵”？曾秋瑞等通过超13万单细胞数据揭示衰老特异性表观遗传变化

衰老是阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病以及肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的主要风险因素。与年龄相关的脑部变化，尤其是那些对注意力、记忆、情绪和运动功能至关重要的区域的变化，会严重影响生活质量。了解衰老如何促使这些疾病的发展，对于实施预防策略和开发针对性疗法至关重要。

2026年3月11日，美国索尔克生物研究所（Salk Institute）的Joseph Ecker研究团队（曾秋瑞为第一作者）在Cell在线发表题为Cell-type-specific transposon demethylation and TAD remodeling in aging mouse brain的研究论文，该研究生成了涵盖多个大脑区域的全面大脑衰老单细胞图谱，其中包括 132，551 个单细胞甲基组和 72，666 个联合染色质构象-甲基组细胞核核。

文章模式图（图源自Cell ）

与配套的转录组学和染色质可及性数据相结合，产生了 36 种主要细胞类型的跨模态分类法。该研究观察到，仅转座元件（TE）甲基化就能区分不同年龄组，显示出细胞类型特异性的全基因组去甲基化。染色质构象分析表明，随着年龄的增长，拓扑关联域（TAD）边界强度增加，并且在 CCCTC 结合因子（CTCF）结合位点处的可及性增强。

对 895，296 个细胞进行的空间转录组学研究揭示了在相同细胞类型中衰老过程中的区域异质性。最后，该研究开发了深度学习模型，能够利用多模态表观遗传特征可靠地预测与年龄相关的基因表达变化，为基因调控提供了机制上的见解。年龄相关的比较采用了为期 2 个月的基线数据，该基线反映了青春期后期至成年早期这一阶段。该数据集有助于我们更深入地了解大脑老化现象，并具有潜在的转化应用价值。

参考消息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00222-9