Hepatology：巨噬细胞如何“教唆”肝细胞变坏？北京大学冼勋德团队揭示KIF13B缺失致CTSD分泌，通过THBS1驱动肝细胞脂变与炎症

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是可能进展为肝纤维化和肝细胞癌的关键病理阶段，其发生发展与肝脏免疫微环境的失调密切相关，其中巨噬细胞发挥着关键作用。然而，巨噬细胞介导的、驱动该疾病发病的确切机制仍未完全阐明。

2026年2月25日，北京大学冼勋德独立通讯在Hepatology 在线发表题为“Myeloid KIF13B suppresses the STT3A/CTSD/THBS1 Axis to prevent MASH”的研究论文。该研究证实，在MASLD条件下，单核细胞来源巨噬细胞中KIF13B的表达显著下调，而髓系特异性敲除Kif13b会使小鼠易患饮食诱导的MASLD。机制上，Kif13b缺失会损害巨噬细胞中糖基转移酶STT3A的蛋白酶体依赖性降解，从而增强组织蛋白酶D（CTSD）的糖基化与分泌，进而促进肝脏脂质蓄积和炎症反应。

进一步分析揭示，CTSD的有害作用依赖于其与肝细胞膜蛋白血小板反应蛋白1（THBS1）的相互作用。此外，作者发现转录因子ZNF384是KIF13B基因的潜在上游调控因子，其通过直接结合KIF13B启动子以激活其转录；ZNF384在MASLD背景下的表达也显著下调。综上所述，本研究揭示了一个新的调控轴——ZNF384/KIF13B/STT3A/CTSD/THBS1，该轴对于MASLD进展过程中的巨噬细胞-肝细胞交互至关重要，并为MASLD的治疗提供了潜在靶点。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为一项主要的全球健康问题，影响全球近25%的成年人口，其中约20%的患者会进展至其炎症活动期，即代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。除了进展为终末期肝病和肝细胞癌外，MASLD还与心血管疾病及肝外并发症风险增加相关，对全球公共卫生构成重大负担。迄今为止，美国食品药品监督管理局已批准瑞美替罗（一种甲状腺激素受体-β激动剂）和司美格鲁肽（一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂）用于MASLD治疗。瑞美替罗虽能改善脂质代谢和肝脏炎症，但其长期疗效及在不同代谢表型中的普适性仍不确定。司美格鲁肽在体重控制和胰岛素敏感性方面显示出益处，但在逆转纤维化方面疗效有限，且部分患者存在耐受性问题。因此，阐明MASH进展的分子机制并确定新的治疗靶点仍是紧迫的优先事项。

肝脏约由三分之二的肝细胞和多种非实质细胞群组成。其中，库普弗细胞（KCs）作为肝脏常驻巨噬细胞，约占非实质细胞的20%，在维持肝脏稳态中起关键作用。在生理条件下，KCs是肝脏中最大的巨噬细胞群体。然而，在MASLD背景下，越来越多的证据表明KC数量显著减少，并逐渐被骨髓来源的髓系巨噬细胞所取代。髓系来源巨噬细胞的募集、活化和积累现已被认为是MASLD向MASH进展的核心驱动因素。多项独立研究强调了它们在代谢性炎症中的机制性作用。尽管如此，调控髓系巨噬细胞在MASLD中功能的分子机制及其与肝细胞的相互作用尚未完全阐明。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

KIF13B是驱动蛋白超家族成员，是一种参与囊泡运输和细胞内信号调控的分子马达蛋白。既往研究主要集中于其在神经元发育、细胞极性和囊泡运输中的作用。最近，新出现的证据表明KIF13B也参与代谢性疾病调控。作者前期的研究表明，小鼠全身性或肝细胞特异性Kif13b缺失均会加速MASLD进展。此外，作者观察到髓系巨噬细胞特异性Kif13b缺陷会促进动脉粥样硬化[18]，而后者是MASLD的主要风险因素。然而，髓系来源巨噬细胞中的KIF13B缺陷是否促进MASLD进展，以及这种效应是否涉及细胞间通讯，仍有待明确。

为此，作者建立了髓系谱系Kif13b缺陷的小鼠模型。作者的研究结果表明，髓系来源的Kif13b缺失足以促进MASLD进展。对巨噬细胞及其条件培养基的蛋白质组学分析显示，Kif13b缺陷会上调糖基转移酶STT3A，导致组织蛋白酶D（CTSD）糖基化增强，进而增加其胞外分泌。免疫共沉淀结合质谱分析进一步鉴定出CTSD与肝细胞表面蛋白血小板反应蛋白1（THBS1）之间存在相互作用，这种相互作用加剧了肝细胞脂质积累和促炎细胞因子生成，从而加速了MASLD进展。此外，作者鉴定出ZNF384是KIF13B的上游转录激活因子，其在脂质过载和MASLD条件下表达显著降低，导致了巨噬细胞中KIF13B的下调。综上所述，作者的研究揭示了一个先前未被认识的机制：髓系巨噬细胞中KIF13B的缺失通过KIF13B/STT3A/CTSD/THBS1轴驱动肝脏代谢功能障碍，为MASLD干预提供了一个潜在的治疗靶点。

原文链接：https://journals.lww.com/hep/10.1097/HEP.0000000000001726