Biomaterials：一石二鸟，我国学者开发抗炎修复一体化纳米药物，为炎症性肠病提供集成治疗新策略

炎症性肠病（IBD）是一种慢性、复发性胃肠道疾病，以持续性炎症和肠道屏障损伤为主要特征。IBD病程长、复发率高、临床表现复杂，已成为全球性重大公共卫生挑战。越来越多的证据表明，肠道驻留巨噬细胞的免疫代谢紊乱是IBD发病的核心机制。病灶中存在大量经典激活的M1型巨噬细胞浸润，可产生过量的活性氧与活性氮（RONS）以及促炎细胞因子和趋化因子。

这些介质会促进肠上皮细胞（IECs）凋亡、破坏黏膜完整性，最终形成“炎症–黏膜损伤”的恶性循环，进一步加重胃肠道功能障碍。基于这一病理机制，理想的IBD治疗需要同时实现抗炎与受损肠道屏障修复。目前治疗策略主要以抑制炎症为主，如5氨基水杨酸衍生物、糖皮质激素、单克隆抗体及JAKSTAT抑制剂等。然而，这些药物对黏膜修复作用有限，长期使用还可能产生严重不良反应，因此亟需开发兼具抗炎与屏障修复双重功能、安全高效的新型治疗方案。

近年来，恢复肠道屏障完整性的研究主要聚焦于三个方向：抑制肠上皮细胞凋亡、促进紧密连接蛋白修复、增强肠道干细胞活性。在肠道微环境的内源性调控分子中，5羟色胺（5HT，血清素）在维持黏膜稳态中发挥关键作用。5HT主要由肠道肠嗜铬细胞合成，参与肠道蠕动、肠神经系统发育及上皮更新。

机制研究表明，激活5HT1A受体可通过第二信使级联反应激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶（PI3KAKT）信号通路，MAPK可抑制肠上皮细胞凋亡，PI3KAKT则促进细胞增殖，凸显其在黏膜愈合中的治疗潜力。但5HT在体内代谢快、受体分布广泛，易产生脱靶效应，限制了其临床应用。

有趣的是，5HT在弱碱性条件下可发生氧化聚合，形成聚血清素（PST），该材料在酸性环境中具有pH敏感降解特性。该团队前期研究表明，PST可作为功能化涂层材料，有潜力在IBD病灶酸性微环境中实现5HT局部缓释。同时，茶叶来源的多酚化合物表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）可通过氧化聚合形成纳米粒（茶多酚纳米粒，TPNs），保留了EGCG的抗氧化与抗炎活性，能够抑制细胞焦亡，在IBD模型中展现出治疗潜力。

基于上述发现，该研究在Mn²⁺催化下，通过EGCG与5HT的氧化自聚合及超分子自组装，构建了一种新型杂化纳米粒茶多酚血清素纳米粒（TPSNs）。该体系充分发挥两种组分的互补生物活性：茶多酚纳米粒部分具有强效自由基清除能力，促进巨噬细胞由M1型向M2型极化，抑制NFκB信号通路并阻断焦亡；聚血清素部分则激活MAPK与PI3KAKT通路，促进肠上皮细胞迁移与存活，重建紧密连接蛋白（ZO1、occludin），并维持肠道黏液中MUC2的分泌，增强屏障修复。

这种多功能设计直接靶向IBD的两大核心病理特征——炎症与屏障功能障碍。该研究在斑马鱼和小鼠的葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导急性结肠炎模型，以及IL10敲除慢性结肠炎模型中系统评价了TPSNs的治疗效果。为实现临床转化与患者依从性，进一步将TPSNs制备成温敏型原位凝胶用于直肠给药，实现炎症部位的局部长效释药，为IBD的有效治疗提供了一种融合纳米医学与生物活性分子递送的新策略。

参考消息：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961226001006?via%3Dihub