Nature重磅：AI帮助发现人体内天然减肥分子，媲美司美格鲁肽且无常见副作用

近几十年来，人类的肥胖率经历了快速增长，并由此带来了一系列健康问题。但人类日一直缺少有效的肥胖治疗药物，直到司美格鲁肽的出现，这是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，通过降低食欲发挥降血糖和减肥的作用，它的出现彻底改变了肥胖治疗格局，迅速风靡全球。

然而，司美格鲁肽等 GLP-1 类药物的副作用并不罕见，包括恶心、呕吐、厌食、导致肌肉量显著下降等，因此，在减重的同时减少副作用，成为下一代减肥药开发的重要方向。

2025 年 3 月 5 日，斯坦福大学医学院 Katrin Svensson 团队在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Prohormone cleavage prediction uncovers a non-incretin anti-obesity peptide 的研究论文。

研究体开发了一种基于 AI 算法的多肽预测器（Peptide Predictor），系统性绘制了此前未被表征过的由前激素转化酶切割产生的 2683 种多肽，从中识别出新型生物活性多肽，其中一种仅 12 个氨基酸的多肽——BRP（BRINP2-related peptide），其具有与司美格鲁肽相当的抑制食欲和减轻体重的作用，但没有出现司美格鲁肽等 GLP-1 类药物的常见副作用（例如恶心、厌食、肌肉量显著减少等）。

该研究利用 AI 技术发现了一种新型天然多肽分子，其通过与 GLP-1 类药物不同的通路发挥作用，激活下丘脑中调控食欲和代谢的神经元，有望带来更具针对性、更安全的减肥方法。

针对这一发现，Katrin Svensson 创办了一家名为 Merrifield Therapeutics 的公司，计划在不久的将来在人体中开展临床试验。 

前激素（Prohormone）是激素的前体形式，通常是无活性的蛋白质，需经过特定的酶切加工（例如切割成较小片段的多肽）才能转化为具有生物活性的成熟激素，调节包括大脑和其他器官的能量代谢在内的复杂生物过程。

每种前激素都可以通过多种方式分解，从而产生大量有功能的多肽类产物，但其中只有少数是多肽作为激素发挥作用，因此很难利用传统的蛋白质分离方法从蛋白质降解和加工过程中产生的大量天然副产物中分离出多肽类激素。

在这项研究中，研究团队将重点放在了前激素转化酶 1/3（PCSK1/3）上，这种酶在特定的氨基酸序列处将前激素分离，并且已知与人类肥胖有关。其中一种多肽类产物就是著名的胰高血糖素样肽-1（简称 GLP-1），它能够调节食欲和血糖水平，目前在全世界范围内广泛使用减肥药物司美格鲁肽，就是通过模拟 GLP-1 在体内的作用来发挥作用。

研究团队没有手动从组织中分离蛋白质和多肽，以及使用诸如质谱之类的技术来识别数十万种多肽，而是借助人工智能（AI）技术，设计了一种名为多肽预测器（Peptide Predictor）的 AI 算法，用于识别人类所有的约 20000 个蛋白质编码基因中典型的前激素转化酶切割位点。

论文通讯作者表示，AI 算法对于这项研究至关重要，可以说没有 AI，这项研究就不可能实现。

随后，他们将注意力集中在编码分泌到细胞外的蛋白质的基因上（分泌到细胞外是激素的一个关键特征），并且这些基因具有四个或更多的前激素转化酶可能切割位点。从而将筛选范围缩小到了 373 种前激素蛋白。 

多肽预测器（Peptide Predictor）预测，PCSK1/3 会将上述 373 种前激素蛋白中生成 2683 种独特的多肽。研究团队专注于那些可能在大脑中具有生物活性的多肽序列。他们筛选了 100 种多肽（5-25个氨基酸长度），包括 GLP-1，以检测其激活实验室培养的神经元细胞的能力。

不出所料，GLP-1 对神经元细胞产生了显著影响，使其活性比对照细胞提高了 3 倍。但出乎意料的是，一种仅由 12 个氨基酸组成的多肽却使神经元细胞活性比对照细胞提高了 10 倍。该多肽来自 BRINP2 蛋白，因此研究团队将其命名为 BRP（BRINP2-related peptide）。

由12个氨基酸组成的 BRP 多肽

 接下来，研究团队测试了 BRP 对瘦小鼠和小型猪（其新陈代谢和饮食模式比小鼠更接近人类）的影响，他们发现，在进食前对这两种动物模型进行肌肉注射 BRP，可使其接下来一小时内的食物摄入量减少多达 50%。

连续 14 天每天接受 BRP 注射的肥胖小鼠平均减重 3 克，且减掉的几乎完全是脂肪，而对照组小鼠在同一时期体重增加了约 3 克。此外，这些接受 BRP 治疗的小鼠还表现出葡萄糖水平和胰岛素耐受性的改善。

对小鼠和猪的行为研究发现，接受治疗后，它们在活动、饮水量、焦虑样行为或排便方面均无变化。此外，对生理和大脑活动的进一步研究显示，BRP 激活的代谢和神经通路与 GLP-1 类药物（例如司美格鲁肽）激活的通路不同。从机制上来说，BRP 触发中枢 FOS 激活（下丘脑中与食欲和代谢相关脑区的神经元），并独立于瘦素、GLP-1 受体和黑素皮质素 4 受体。

论文通讯作者 Katrin Svensson 表示，司美格鲁肽靶向的受体存在于大脑中，但也在肠道、胰腺和其他组织中。这也是司美格鲁肽为什么有着广泛的效果，包括减缓食物在消化道中的移动和降低血糖水平。相反，BRP 似乎只在控制食欲和新陈代谢的下丘脑起作用。

研究团队计划进一步确定与 BRP 结合的细胞表面受体，并进一步剖析其作用机制。他们还在研究如何延长 BRP 在体内的作用时间，以便在该多肽被证实能有效调控人体体重的情况下，制定更长效的给药方案。