Cell子刊：代谢-表观连环陷阱！复旦束敏峰团队破译RNA修饰环路，揭开胶质瘤巨噬细胞浸润与免疫抑制核心密码

核心发现： 胶质瘤细胞通过“抢夺甲硫氨酸、饿死巨噬细胞、触发表观紊乱、招募免疫帮凶”的连环陷阱，筑起自我强化的免疫抑制“堡垒”。这项研究首次绘制了m6A修饰、氨基酸代谢与胶质瘤免疫微环境重塑之间的完整分子图谱，为破解胶质瘤免疫治疗耐药提供了全新靶点。

肿瘤相关巨噬细胞(TAM)大量涌入并构建免疫抑制“围墙”，是胶质母细胞瘤难以根治、极易复发、免疫治疗频频失效的核心症结。胶质瘤细胞究竟如何“策反”巨噬细胞、将其变为肿瘤生长的“帮凶”，是领域内长期悬而未决的关键科学问题。

2026年7月3日，复旦大学基础医学院药理学系、教育部/国家卫健委/中国医学科学院医学分子病毒学重点实验室、上海市病原微生物与感染前沿科学研究基地束敏峰团队在《Cell Reports》发表原创研究论文An IGF2BP3-dependent metabolic circuit governs macrophage recruitment and immunosuppression in glioblastoma。

该研究首次发现，胶质瘤细胞利用m6A“阅读器”IGF2BP3搭建了一条代谢-表观遗传连环回路：通过疯狂掠夺微环境中的甲硫氨酸，让周边巨噬细胞陷入“饥饿”；饥饿的巨噬细胞发生表观紊乱，大量释放“招募令”CCL5，源源不断地召唤新的免疫抑制大军。这项发现改写了肿瘤-免疫细胞代谢互作的认知，并锁定 IGF2BP3-SLC38A2-CCL5 全新靶向轴。

“冷肿瘤”的帮凶：被策反的巨噬细胞

胶质母细胞瘤（GBM，WHO 4级）是恶性程度最高的脑癌。即便经过手术、放疗、化疗的“组合拳”式综合治疗，患者中位生存期仍仅约15个月。GBM的典型特征是 “冷”免疫微环境—杀伤肿瘤的T细胞几乎“进不来”，而肿瘤相关巨噬细胞却大量聚集。这些被肿瘤“洗脑”的巨噬细胞，反而成为肿瘤增殖、耐药、免疫逃逸的得力助手，是推动胶质瘤恶性进展的核心帮凶。

连环陷阱三部曲：掠夺、饥饿、策反

转录后RNA修饰与营养代谢是肿瘤重塑微环境的两大“武器”。 m6A修饰的“阅读器”IGF2BP3，已在多种癌症中被发现异常活跃；甲硫氨酸—这个人体必需的氨基酸，既是蛋白质合成的“建筑材料”，又是甲基供体SAM的合成前体，其争夺战深刻影响免疫细胞命运。

束敏峰团队完整揭示了这场连环陷阱的三部曲：

第一幕：疯狂掠夺。 胶质瘤细胞高表达的IGF2BP3，精准识别并稳定 SLC38A2 mRNA，大幅上调甲硫氨酸“搬运工”SLC38A2蛋白。胶质瘤细胞因此疯狂摄取微环境中的甲硫氨酸，让周边巨噬细胞陷入甲硫氨酸饥饿。

第二幕：表观失控。 巨噬细胞因甲硫氨酸不足，甲基供体SAM“断供”，全局m6A修饰水平暴跌——这不是“读写器”坏了，而是“墨水”没了。表观紊乱意外稳定了 CCL5 mRNA，巨噬细胞开始大量分泌这种“招募令”。

第三幕：链式放大。 CCL5通过CCR5受体持续招募外周单核细胞和巨噬细胞涌入肿瘤，进一步加剧甲硫氨酸耗竭和表观紊乱，形成自我强化的恶性循环，不断加固免疫抑制防线、加速肿瘤进展。

反向验证：补足“粮草”即可逆转

研究通过外源性补充甲硫氨酸实验证实：补足“粮草”即可逆转巨噬细胞m6A低甲基化状态，下调CCL5分泌，削弱其迁移能力——反向验证了代谢竞争是整个环路的发动机，也是干预的最佳切入点。

破局之道：老药新用，双重打击

更重要的是，研究找到了破局的组合拳：已上市抗HIV药物马拉韦罗（Maraviroc，CCR5拮抗剂）联合SLC38A2敲低，能显著阻断巨噬细胞浸润，协同抑制肿瘤进展。这一组合的独特优势在于——马拉韦罗的靶点CCR5恰好是CCL5的功能性受体，而SLC38A2敲低则从源头切断胶质瘤细胞的“抢粮”能力，两者形成上下游双重封锁。

临床转化价值优势： 马拉韦罗作为一线抗HIV药物，其安全性、药代动力学特征和临床用药方案均已十分成熟。这意味着，该联合策略可绕过传统新药研发耗时长、风险高的早期阶段，直接推进至临床验证，为晚期胶质母细胞瘤患者争取宝贵的治疗时间。

从机制到转化：照亮“冷肿瘤”治疗新路

本研究将RNA表观修饰、氨基酸代谢竞争、肿瘤-髓系免疫细胞互作三大领域深度融合，揭示了胶质瘤免疫逃逸的全新维度。

IGF2BP3 与 SLC38A2 有望成为胶质瘤恶性程度与预后评估的新型分子标志物；靶向SLC38A2联合CCR5阻断的“代谢-免疫”双重干预策略，为攻克胶质瘤免疫治疗耐药提供了坚实的理论依据与全新的研发方向，为晚期胶质母细胞瘤患者点亮了新的治疗希望。

团队系列成果：系统性解析胶质瘤髓系免疫调控网络

本研究是束敏峰团队围绕胶质瘤免疫抑制微环境开展系列原创基础研究的重要延伸。团队长期聚焦肿瘤相关巨噬细胞、浸润中性粒细胞两类核心髓系细胞的功能重塑调控机制，依托两条互补研究主线持续产出多项高水平原创发现，完整搭建起胶质瘤髓系免疫调控的分子理论框架。

在肿瘤相关巨噬细胞调控主线：2024 年 4 月团队于 PNAS 发表成果，从免疫效应下游层面阐明 RNA 结合蛋白 RBFOX2 通过识别 5hmC 修饰调控 CD47 表达，重塑巨噬细胞吞噬能力、提升其对胶质瘤细胞的杀伤效果（PNAS, 2024 Apr 2;121 (14):e2321611121）。2026 年 7 月上线的本次 Cell Reports 研究，进一步追溯并补齐驱动巨噬细胞免疫抑制表型的上游代谢免疫机制：胶质瘤细胞借助 m6A 阅读蛋白 IGF2BP3 竞争性耗竭肿瘤微环境中的甲硫氨酸，诱发巨噬细胞表观遗传紊乱，促使其大量分泌趋化因子 CCL5，持续招募更多巨噬细胞浸润病灶，最终形成不断自我放大的免疫抑制正反馈环路。

在中性粒细胞与肿瘤免疫逃逸调控主线：2024 年 1 月团队于 Nature Communications 首次证实，中性粒细胞胞外陷阱（NETosis）是介导胶质瘤发生免疫逃逸、并造成溶瘤病毒 HSV-1 抗胶质瘤治疗耐药的关键通路（Nat Commun, 2024 Jan 2;15 (1):131）；2026 年 6 月团队再次在 Cell Reports 发文，补充阐明 RBFOX2 能够以 5hmC 依赖的分子模式抑制中性粒细胞 NETosis，有效阻断胶质瘤的免疫逃逸进程（Cell Reports, 2026 Jun 23;45 (6):117546）。

整套系列工作并行围绕巨噬细胞吞噬平衡、中性粒细胞 NETosis 两大方向展开，系统绘制胶质瘤髓系免疫微环境重塑的分子图谱，逐层厘清从表观修饰识别、转录后调控到代谢-表观联动的层级化分子逻辑。系列成果构建了阐释胶质瘤髓系来源免疫抑制的完整理论体系，为开发靶向髓系细胞的胶质瘤免疫干预新策略提供扎实的基础理论支撑。   

该论文的通讯作者为复旦大学基础医学院束敏峰。第一作者为复旦大学博士后代玮玮、已毕业硕士田若彤和本科生张明炜。这项工作在国家自然科学基金、上海东方英才计划拔尖项目等资助下完成。 

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(26)00721-7