Immunity：从“危险信号”到“保护信号”，袁钧瑛团队提出阿尔茨海默病治疗新策略
来源：iNature 2026-02-06 14:47
该研究首次揭示了INPP5D作为小胶质细胞内稳态调节因子，通过调控RIPK1介导的神经炎症，影响衰老相关神经退行性疾病发生发展的全新机制，为这类难治性神经退行性疾病的干预策略开发指明了新方向。
基因组关联研究强烈暗示迟发性阿尔茨海默病(LOAD)中的神经炎症。小胶质细胞中表达的基因富含负荷的遗传风险位点，但小胶质细胞负荷风险基因之间的关系尚不清楚。
2026年2月2日，中国科学院上海有机化学研究所袁钧瑛团队在Immunity（IF=26.3）在线发表题为Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse proinflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors的研究论文。
该研究首次揭示了INPP5D作为小胶质细胞内稳态调节因子，通过调控RIPK1介导的神经炎症，影响衰老相关神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病-肌萎缩侧索硬化症共病）发生发展的全新机制。这一突破性发现不仅为解析阿尔茨海默病与ALS的共病机制提供了全新视角，更为这类难治性神经退行性疾病的干预策略开发指明了新方向。
晚发性阿尔茨海默病(LOAD)是影响65岁以上人群的最常见的痴呆。小胶质细胞表达的基因高度富集负荷的遗传风险位点，暗示小胶质细胞在负荷中的关键作用；然而，不同小胶质细胞负荷风险基因之间的关系尚不清楚。1-4肌醇多磷酸-5-磷酸酶D (INPP5D)基因位点是负荷的重要常见风险因素之一。
然而，INPP5D在小胶质细胞中的机制和功能仍不清楚。小胶质细胞功能障碍被认为与阿尔茨海默病（AD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS）都有关，这两种疾病具有显著共病性，并具有常见的TDP-43病理特征。目前尚不清楚小胶质功能如何导致神经元TDP-43的病理。
受体相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)是一种含有死亡结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶，在神经退行性疾病中介导TNFR1下游的凋亡和坏死下垂。此外，小胶质细胞中激活的RIPK1促进促炎细胞因子的转录诱导。然而，对介导小胶质细胞中RIPK1激活的稳态控制的机制仍然知之甚少。
机理模式图（图源自Immunity）
该研究发现重要的负荷风险基因INPP5D的N-末端SH2结构域直接与p-Y383处的细胞死亡调节因子RIPK1相互作用，抑制RIPK1激酶的激活。小胶质细胞INPP5D缺陷细胞自主促进RIPK1介导的多种负荷风险基因、促炎细胞因子、补体和ROS介质以及促炎信号介质如Toll样受体(TLRs)、MyD88、Nlrp3、gasdermin D和Zbp1的转录诱导。
在与人类阿尔茨海默病(AD)发病机制相关的小胶质细胞亚型中发现了RIPK1调节的小胶质细胞转录组特征。此外，小胶质细胞INPP5D缺陷以非细胞自主的方式促进了老化依赖性RIPK1介导的神经元TDP-43病理、神经元丢失和运动功能障碍的发展。
总之，INPP5D在调节RIPK1介导的神经炎症中起着细胞内变阻器的作用，可促进衰老相关的神经退行性疾病，包括负荷和肌萎缩侧索硬化共病。
中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心主任袁钧瑛院士为该论文通讯作者，中心博士后解醒醒为第一作者。中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心周界文研究员、王文元研究员、何凯雯研究员、邹呈雨研究员，中国科学技术大学申勇教授，同济大学医学院朱炳研究员等在研究中提供了重要支持与帮助。
参考消息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00036-1
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