Nature：科学家识别出了防止机体免疫系统攻击宿主自身的特殊开关

当我们的细胞通过免疫系统不断地抵御入侵者时，体内的一场围观斗争就正在激烈地进行着，免疫系统时一种复杂的系统，其中的细胞和蛋白质能被设计用来保护机体免受有害病原体的入侵，其中的核心组分之一就是名为环GMP-AMP合酶（cGAS,cyclic GMP-AMP synthase）的酶类，其能充当哨兵的角色，检测外源性的DNA病启动机体的免疫反应。然而，免疫系统需要精确的调节来防止cGAS错误地攻击机体自身的组织，从而就会导致自身免疫性疾病的发生，目前全球大约有10%的人口会受到这种疾病的影响。

此前研究揭示了这一过程是如何发生的，在细胞分裂（有丝分裂）过程中，保护细胞核的膜结构（核膜）会被破坏，cGAS就会快速迁移到细胞核中并在那里将其自身吸附到核小体（nucleosomes）上，并被另一种名为BAF的蛋白所覆盖，核小体是细胞中DNA包装的一种基本结构单元。所有这些都能确保cGAS保持非活性并固定在原位，而且不会错误的与细胞自身的DNA相互作用，其代表了机体免疫准备和保护细胞基因组完整性之间的复杂平衡机制，但问题是，细胞是如何将其与其它日常功能相互协调起来的？

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“The CRL5–SPSB3 ubiquitin ligase targets nuclear cGAS for degradation”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究揭示了cGAS被调节的分子机制，尤其是在细胞分裂（有丝分裂）的关键阶段。文章中，研究人员利用先进的成像和分子技术观察了cGAS是如何在细胞核中被选择性地分解，从而预防其错误地对细胞自身的DNA产生反应。

科学家识别出了防止机体免疫系统攻击宿主自身的特殊开关

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07112-w

研究者发现，这一过程是由名为CRL5–SPSB3的蛋白复合体所介导的，其能识别cGAS中的特定基序，并对其在细胞核中进行标记破坏。利用结构生物学、生物化学和细胞生物学知识，研究人员就能在原子水平上对cGAS和蛋白复合体之间的相互作用进行可视化研究。

具体而言，CRL5–SPSB3能将名为泛素的蛋白质添加到cGAS上，而泛素是一种在真核细胞中无处不在的蛋白质，其功能之一就是标记其它蛋白的死亡，cGAS的泛素化也代表着其会被破坏，从而就能在入侵者威胁被中和时选择性地让“哨兵”失去活性。

通过阐明cGAS-SPSB3复合体的结构，该研究绘制并揭示了细胞核中cGAS被调节的过程，并强调了机体免疫系统调节网络的复杂性。本文的研究影响超过了基础科学研究，其能允许科学家们深入研究开发治疗免疫系统过度活跃（比如自身免疫性疾病）或不活跃（比如慢性感染或癌症）时所引起的人类疾病。比如，调节cGAS就能潜在增强癌症免疫疗法的疗效或提供新的方法来预防人类自身免疫性疾病的发生。

综上，本文研究定义了蛋白质的降解或许能作为细胞核中cGAS调节的决定因素，并为阐明cGAS可用于治疗开发的元素提供了结构化的见解和视野。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Xu, P., Liu, Y., Liu, C. et al. The CRL5–SPSB3 ubiquitin ligase targets nuclear cGAS for degradation. Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07112-w