Science：新研究揭示了治疗耐药癌症的关键驱动因素

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了导致染色体碎裂（chromothripsis）的酶。染色体碎裂是一种单个染色体被粉碎成片段并以混乱顺序重排的过程，这使得癌细胞能够快速进化并对治疗产生耐药性。

自十多年前被发现以来，染色体碎裂已成为癌症进展和治疗抵抗的主要驱动因素，但科学家们一直不清楚其成因。现在，加州大学圣地亚哥分校的科学家们解开了癌症生物学中这个长期存在的谜团，为治疗最具侵袭性的癌症开辟了新的可能性。该结果发表在《Science》上。

染色体碎裂如何加速癌症进化

染色体碎裂只是癌细胞用于进化和抵抗治疗的几种机制之一，但其规模使其尤为突出。与逐渐积累突变不同，染色体碎裂可以在一次灾难性事件中产生数十到数百个基因组改变，从而显著加速癌症进化。

这种现象也异常普遍。研究人员估计，大约四分之一的人类癌症显示出染色体碎裂的证据，而对于某些肿瘤，这一比例甚至更高。例如，几乎所有的骨肉瘤（一种侵袭性骨癌）都表现出染色体碎裂，许多脑癌也显示出异常高的水平。

"这一发现最终揭示了点燃癌症中最具侵袭性的基因组重排形式之一的分子'火花'，"资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授、加州大学圣地亚哥分校Moores癌症中心成员Don Cleveland博士说。"通过找到最初是什么打破了染色体，我们现在有了一个新的、可操作的干预点来减缓癌症进化。"

染色体碎裂发生在细胞分裂错误导致单个染色体被困在称为微核的微小、脆弱结构内之后。一旦微核破裂，其中的染色体就会暴露出来，并容易受到能够切割DNA的酶——核酸酶的攻击。在此之前，科学家们不知道是哪种特定的核酸酶触发了染色体碎裂，使得无法用癌症治疗方法靶向这一过程。

N4BP2酶的发现

为了回答这个问题，研究人员使用了一种基于成像的筛选技术，梳理了所有已知和预测的人类核酸酶，并实时观察它们如何影响人类癌细胞。他们的分析发现了一种名为N4BP2的酶，它独特地能够进入微核并切割DNA。

科学家揭示治疗抵抗性癌症的关键驱动因素

为了证明N4BP2确实会导致染色体碎裂，研究人员随后在脑癌细胞中消除了这种酶。他们发现，消除N4BP2能显著减少染色体碎裂，而将N4BP2强行送入细胞核则会导致完整的染色体断裂，即使在其他方面健康的细胞中也是如此。

"这些实验向我们表明，N4BP2不仅仅与染色体碎裂相关。它足以导致染色体碎裂，"第一作者、加州大学圣地亚哥分校博士后研究员Ksenia Krupina博士说。"这是关于灾难性染色体碎裂如何开始的第一个直接分子解释。"

对癌症治疗和耐药性的意义

研究人员还分析了10,000多个涵盖多种癌症类型的人类癌症基因组，发现N4BP2高表达的肿瘤表现出显著更多的染色体碎裂和结构重排。这些癌症还表现出染色体外DNA水平的升高——这是一种携带促癌基因的环状DNA片段，与治疗抵抗和侵袭性生长密切相关。

因为含有ecDNA的肿瘤往往是最难治疗的肿瘤之一，ecDNA近年来获得了广泛的科学关注，包括被美国国家癌症研究所和英国癌症研究院命名为"癌症重大挑战"之一。加州大学圣地亚哥分校的新发现揭示，ecDNA并非孤立现象，而是范围更广泛的染色体碎裂现象的下游结果。

通过将N4BP2置于这一过程的起始点，该研究为理解——并可能控制癌症中最混乱形式的基因组不稳定性确定了一个新的分子切入点。

"理解是什么触发了染色体碎裂，为我们提供了一种阻止它的新思路，"Cleveland说。"通过靶向N4BP2或其激活的通路，我们或许能够限制使肿瘤得以适应、复发并产生耐药的基因组混乱。"（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ksenia Krupina et al, Chromothripsis and ecDNA initiated by N4BP2 nuclease fragmenting cytoplasm-exposed chromosomes, Science (2025). DOI: 10.1126/science.ado0977.