Cell：肠道微生物组可以通过训练母体免疫系统来帮助健康怀孕

根据威尔康奈尔医学院研究人员的临床前研究，肠道微生物可能在训练母亲免疫系统适应孕期发育中的胎儿方面发挥关键作用。

该研究结果发表在《Cell》上，表明有益肠道细菌有助于防止可能导致小鼠流产的免疫系统反应。研究人员证明，肠道微生物产生的代谢物会促进两种类型的保护性免疫细胞——髓源性抑制细胞和RORyt+调节性T细胞——募集到胎盘，并帮助母体免疫系统学会对胎儿产生免疫耐受。

"在怀孕期间，母体免疫系统被训练以认识到胎儿无害是至关重要的，"该研究的资深作者、威尔康奈尔医学院儿科免疫学副教授、Gale and Ira Drukier儿童健康研究所成员Melody Zeng博士表示。"这可以防止母体免疫系统攻击胎儿，而攻击可能导致复发性流产或死产。"

根据美国妇产科学院的数据，对于超过一半经历过反复流产的女性，其根本原因尚未明确。先前的研究已将肠道微生物群紊乱与免疫系统功能障碍或炎症状况联系起来；但其机制基础仍不清楚。Zeng博士和她的团队研究了肠道微生物群在母胎免疫耐受和妊娠结局中的潜在作用。

威尔康奈尔医学院的Gale and Ira Drukier儿童健康研究主任、Ronay Menschel儿科教授Virginia Pascual博士，以及医学系研究副主任、Henry R. Erle, M.D.-Roberts Family医学教授Gregory Sonnenberg博士也参与了这项合作性、多学科项目。

在模型系统中，肠道微生物是有益的

Zeng博士和她的同事研究了两种小鼠模型中怀孕期间的母体免疫反应：一种是在无菌环境中培育、未接触过细菌、真菌和病毒的"无菌小鼠"；另一种是用抗生素处理以破坏有益细菌的小鼠。他们发现，与拥有健康肠道微生物组的小鼠相比，无菌小鼠和抗生素处理的小鼠经历了胎盘过度炎症，从而导致胎儿死亡。

具体而言，它们产生了过量的产生干扰素-γ的T细胞和可攻击发育中胎儿的抗体。然而，拥有健康肠道微生物组的怀孕小鼠则产生了两种保护性免疫细胞——MDSCs和pTregs，它们有助于建立对胎儿的耐受性。

该团队发现，拥有健康肠道微生物组的怀孕小鼠的羊水中含有源自氨基酸色氨酸的代谢物，这些代谢物由特定的肠道微生物产生。这些代谢物在母胎界面维持保护性免疫细胞，以促进免疫耐受。给予无菌小鼠色氨酸代谢物或产生这些代谢物的细菌，可使胎儿的存活率从50%提高到95%。相比之下，给予这些小鼠与该通路无关的肠道细菌并不能改善妊娠结局。

人体组织样本与动物研究结果相关

接下来，研究团队观察了经历过复发性流产的女性在妊娠结束后脱落的子宫组织（称为蜕膜组织）的样本。他们发现色氨酸衍生代谢物的水平降低，以及诱导耐受的MDSCs和pTregs数量减少。

"我们在小鼠身上发现的相同免疫细胞似乎对人类妊娠也很重要，"该研究的第一作者、威尔康奈尔医学院儿科的博士后助理Julia Brown博士说。"我们需要进行更多的研究来确认这些免疫细胞和色氨酸代谢物在人类妊娠中的作用。"

未来方向

该团队将研究肠道微生物在孕期促进免疫耐受中的作用，并利用这些发现开发靶向疗法。最终，他们计划与医生合作，评估能增强有益肠道微生物或其代谢物的补充剂或干预措施，以提高成功足月妊娠的机会。

"我们的研究提供了关于我们微生物组中支持孕期免疫耐受因素的新见解，"Zeng博士表示。"我们希望有朝一日能利用这些见解来开发支持孕期免疫耐受的疗法，帮助那些可能正面临不孕症或无法解释的复发性流产的女性。"

参考文献：

Brown JA, Amir M, Yu S, Wong DSH, Gu J, Balaji U, Parkhurst CN, Hong S, Hart LR, Carrow HC, Bah MA, Ananthanarayanan A, Sanidad KZ, Lyu M, Siddikova A, Santos MLS, Serganova I, Diehl GE, Anrather J, Inohara N, Sonnenberg GF, Pascual V, Zeng MY. Gut microbiota promotes immune tolerance at the maternal-fetal interface. Cell. 2025 Dec 17:S0092-8674(25)01318-2. doi: 10.1016/j.cell.2025.11.022. Epub ahead of print. PMID: 41412123.