Cell子刊：精子质量差竟和海拔有关？陆军军医大学杨世明等揭示高海拔影响不育的杀手——竟是肠道菌群
来源：iNature 2026-01-06 14:04
该研究揭示了HA暴露下睾丸内微生物群免疫轴的破坏，为基于肠道微生物群操作的HA诱导的精子损伤提供了潜在的治疗途径。
暴露于高海拔(HA)与男性精子发生障碍和微生物失衡有关；然而，这种联系和潜在的机制仍未被探索。
2026年1月2日，陆军军医大学杨世明、唐波、Sun Bishao共同通讯在Cell Host & Microbe（IF=18.7）在线发表题为Gut-derived succinic acid potentiates high-altitude-related spermatogenesis dysfunction的研究论文。该研究表明肠源性琥珀酸增强高海拔相关的精子发生功能障碍。
在此，研究人员证明了人类和小鼠肠道菌群的变化导致精子质量下降。具体来说，研究人员观察到在HA人群和暴露于HA模拟条件下的小鼠中肠道共生梭菌（Clostridium symbiosum）定殖增加。此外，共生梭菌通过产生琥珀酸(su)导致精子质量下降。在机制上，su靶向G蛋白偶联受体91(GPR91)以激活睾丸巨噬细胞(TMs)中的TRPV4/Ca2+信号通路，驱动其极化为炎性CD68+ CD163亚群，并最终促进TM介导的生精细胞凋亡。
值得注意的是，共生体或su对精子质量的影响依赖于TRPV4信号。该研究揭示了HA暴露下睾丸内微生物群免疫轴的破坏，为基于肠道微生物群操作的HA诱导的精子损伤提供了潜在的治疗途径。
高海拔(HA)通常定义为海拔2500米以上，其特点是气压降低，是最不适宜居住的环境之一，会引发一系列复杂的病理反应。尽管高海拔环境被认为具有挑战性，但全球有超过1.4亿人居住在海拔2500米以上，这凸显了解决HA相关健康问题的重要性。
暴露于短期或长期低压缺氧(HH)会损害生精小管和精子发生，这与人类和动物的精子质量下降有关；然而，对这些机制的详细解释是有限的。主要机制之一是氧化应激诱导的直接睾丸损伤，然而补充抗氧化剂维生素C和E部分改善了精子质量，这表明必须探索其他因素的参与。
肠道微生物群的影响远远超出了肠道。由于高脂肪饮食导致的肠道生态失调导致由浸润的巨噬细胞介导的附睾炎症，并损害精子发生和精子活力。另一项研究表明，肠道衍生的3-羟基苯乙酸可以缓解与衰老相关的精子发生功能障碍。这些发现支持肠道微生物群在调节精子发生中的重要作用，通过肠道-睾丸轴在肠道衍生的代谢物和精子发生之间建立联系。暴露于HA会改变肠道微生物群的组成。
此外， 肠道微生物群和代谢特征的靶向调节有助于高海拔适应，使得针对肠道微生物群对HA相关疾病的治疗效果成为可能。 HA时肠道菌群失调在精子发生中断中的作用及其潜在机制仍不清楚。
机理模式图（图源自Cell Host & Microbe ）
该研究利用高原人群样本与低压低氧暴露（HHE）小鼠模型，探究肠道菌群在生精功能障碍中的作用和机制研究表明，高海拔引起肠道菌群失调，富集共生梭菌，其代谢物琥珀酸（su）积聚于睾丸，经巨噬细胞GPR91/TRPV4/Ca2+轴引发局部免疫紊乱，从而加剧生精障碍。
HHE小鼠生育力和精子质量降低，抗生素处理和粪菌移植实验表明肠道菌群发挥致病作用。高原人群及HHE小鼠中，共生梭菌及其代谢产物琥珀酸（su）水平升高；HHE通过上调肠腔NAD+增强该菌谷氨酸脱氢酶活性，导致su过量产生；灌胃该菌或其富含su的培养上清（而非敲除su合成酶基因frdA的缺陷型菌株）导致小鼠精子质量下降。
在睾丸中积累的su特异性结合睾丸巨噬细胞表面的GPR91受体，通过TRPV4通道介导胞内Ca2+内流，促使巨噬细胞向促炎亚型（CD68+CD163-）极化并分泌TNF-α，从而直接诱导生精细胞凋亡。
在巨噬细胞特异性Trpv4敲除小鼠中，灌胃共生梭菌或给予su，均无法诱导睾丸炎症或精子损伤。这项研究跳出了氧化应激直接杀伤的传统认知框架，首次完整勾勒出肠道菌群紊乱-琥珀酸过量产生-睾丸免疫微环境活化-生精细胞凋亡的肠-睾丸免疫轴，将环境压力、微生物代谢与局部免疫调控紧密串联。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00524-4
版权声明 本网站所有注明“来源：生物谷”或“来源：bioon”的文字、图片和音视频资料，版权均属于生物谷网站所有。非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任。取得书面授权转载时，须注明“来源：生物谷”。其它来源的文章系转载文章，本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。
