PNAS：山东大学娄红祥/董婷发现防止成纤维细胞衰老和肺衰老的潜在新策略

加速衰老和细胞衰老驱动多种纤维化疾病，直接导致病理改变，例如特发性肺纤维化 (IPF) 和肾纤维化。衰老的一个关键特征是衰老细胞释放有害的衰老相关分泌表型 (SASP) 因子，特别是那些促进炎症和重塑细胞外基质的因子，导致过度瘢痕形成并加剧纤维化发展。研究人员正在迅速开发靶向清除衰老细胞的治疗策略，其中一些策略已在对抗肺纤维化方面取得成功。

Schafer 等人观察到 IPF 肺组织中病理性衰老细胞的积累，而清除这些细胞可以恢复老年小鼠的肺部健康。Hashimoto 等人消除表达 p19ARF 的细胞，逆转衰老相关基因表达谱，并增强小鼠肺功能。Rehan 等人发现，恢复 SIRT3-FoxO3a 通路可诱导衰老肌成纤维细胞耗竭，并促进肺纤维化消退。

除了这些基因策略外，衰老细胞清除疗法（可清除部分衰老细胞）和衰老细胞表型抑制疗法（可抑制其促炎和有害的分泌表型）均可恢复老年小鼠的肺功能。尽管有强有力的证据支持衰老细胞在老年肺生理重塑中的作用，但对潜在机制的进一步研究无疑将提供更多临床应用机会。

许多衰老相关疾病的特征是蛋白质稳态（蛋白质稳态）紊乱，导致蛋白质聚集体的积累。帕金森病（α-突触核蛋白）和阿尔茨海默病（tau蛋白和β-淀粉样蛋白(Aβ)）的错误折叠蛋白是众所周知的疾病发病机制因素。然而，蛋白质聚集体、成纤维细胞功能和纤维化病理之间的联系仍不清楚。

波形蛋白是成纤维细胞中的一种III型中间丝，因其在伤口愈合的增殖和重塑阶段发挥关键作用而备受关注。它形成一个灵活的细胞质网络，支持细胞结构和功能。此外，波形蛋白可能通过将错误折叠的蛋白质隔离到笼状聚集体中，在蛋白质质量控制中发挥保护作用。

有证据表明，波形蛋白聚集体调节有丝分裂、干细胞活化和细胞应激反应。有趣的是，用醉茄内酯A (WFA) 抑制波形蛋白组装可降低特发性肺纤维化 (IPF) 中成纤维细胞的侵袭性，并能预防纤维化 。

尽管其确切机制尚不清楚，但波形蛋白聚集体在组织衰老和器官纤维化中发挥着至关重要的作用。分子伴侣是抵御各种应激的主要防御机制，可防止错误折叠的蛋白质聚集，并通过重折叠或降解途径调节这些蛋白质。例如，热休克蛋白70 (HSP70) 与新生多肽相互作用，以确保其正确折叠或通过蛋白酶体启动降解。

钙结合蛋白Calumenin是一种低亲和力钙结合蛋白，也发挥分子伴侣的作用，可能调节囊性纤维化相关上皮细胞中F508del-CFTR的折叠和CFTR的成熟 。此外，钙结合蛋白（calumenin）已成为多种癌症和器官纤维化中上皮-间质转化（EMT）的标志物。然而，由于其特定底物蛋白尚不明确，其分子伴侣活性仍知之甚少。

模式机理图（图片源自PNAS ）

在本研究中，作者发现了衰老相关肺纤维化与波形蛋白（vimentin）蛋白稳态紊乱之间的功能联系。作者的研究结果表明，钙结合蛋白作为一种分子伴侣，负责确保波形蛋白的正确折叠，并在病理刺激下清除紊乱的聚集体。成纤维细胞特异性敲除钙结合蛋白加速了细胞衰老和器官纤维化。在促纤维化条件下，钙瞬变会触发钙结合蛋白的降解，作者鉴定了两个对钙结合蛋白稳定性至关重要的磷酸化位点。

鉴于双苄基化合物具有多种生物活性，例如抗菌、抗氧化和抗肿瘤活性，作者对实验室现有的双苄基化合物库进行了靶向筛选，并鉴定出一种天然化合物，该化合物靶向波形蛋白聚集体，并在体内缓解衰老相关的肺纤维化。

总的来说，作者的数据揭示了钙调蛋白在应激条件下调节波形蛋白稳态的作用。钙调蛋白通过细胞迁移协调促纤维化因子的分泌，从而影响成纤维细胞衰老，使其成为衰老相关纤维化疾病的潜在治疗靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2426723123