2020年4月24日Science期刊精华，我国科学家同期发表两篇Science论文
来源：本站原创 2020-04-29 06:35
2020年4月29日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年4月24日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。1.Science：新研究表明人们迫切需要新方法来抵抗疫苗衍生脊髓灰质炎病毒doi:10.1126/science.aba1238; doi:10.1126/science.abb8588在一项新的研究中，来自英
2020年4月29日讯/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊（2020年4月24日）发布，它有哪些精彩研究呢？让小编一一道来。
1.Science：新研究表明人们迫切需要新方法来抵抗疫苗衍生脊髓灰质炎病毒
doi:10.1126/science.aba1238; doi:10.1126/science.abb8588
在一项新的研究中，来自英国、瑞士、美国和刚果的研究人员发现人们迫切需要对抗疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（vaccine-derived poliovirus）。相关研究结果于2020年3月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Evolving epidemiology of poliovirus serotype 2 following withdrawal of the type 2 oral poliovirus vaccine”。在这篇论文中，他们描述了对疫苗衍生脊髓灰质炎病毒的研究以及他们取得的发现。野生型脊髓灰质炎病毒有1、2和3型三种。大约2年前，2型脊髓灰质炎病毒在自然环境下被根除，但是这种接种的疫苗造成了一个挥之不去的问题---一种疫苗衍生的突变病毒像野生型脊髓灰质炎病毒那样扩散，也能使感染者瘫痪。这种称为OPV2的疫苗在被人们发现它的使用导致了一种突变病毒后不久就被停止使用，但是这种疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒却存活了下来。阻止人们感染它的唯一方法是给他们接种OPV2疫苗---但是重新注射这种疫苗会导致更多突变病毒的产生。由于这个原因，这些研究人员指出，需要一种新的疫苗。他们的研究表明这种需求是多么迫切。
这项新的研究涉及运行统计模型，以显示如果不开发新疫苗并尽快投入使用，这种突变脊髓灰质炎病毒可能如何传播。他们发现这种突变病毒最早出现在2016年至2019年之间。从那以后，全球脊髓灰质炎实验室网络（Global Polio Laboratory Network）已在26个国家确认了859例突变脊髓灰质炎病毒感染病例。他们进一步发现大约65.5％的感染是在“切换（Switch）”---卫生工作者从给人们接种两种不同的疫苗来抵抗1型和3型脊髓灰质炎病毒切换到接种一种对这两种类型的髓灰质炎病毒都有效的疫苗---之后发生的。他们总共确定了62个切换后（post-Switch）事件和41次突变脊髓灰质炎病毒流行病爆发。卫生官员通过重新引入OPV2疫苗来对抗这些流行病爆发，从而导致了更多的突变脊髓灰质炎病毒流行病爆发。
2.Science：重新设计溴结构域抑制剂
doi:10.1126/science.aaz8455; doi:10.1126/science.abb5060
BET（bromodomain and extraterminal domain）蛋白对转录调控的影响，促进了癌症和免疫疾病的发病。BET蛋白包含两个几乎相同的溴结构域BD1和BD2，这类结构模块作为药物开发的靶点引起了人们的极大兴趣。抑制BD1和BD2的第一代药物在临床前模型中表现出了很好的治疗活性，但在临床试验中被证明疗效较差。Gilan等人采取了一种不同的方法，设计了选择性地抑制BD1或BD2的药物。他们发现，BD1和BD2抑制剂以不同的方式改变基因表达，而且在炎症和自身免疫性疾病的临床前模型中，BD2抑制剂比BD1抑制剂具有更大的治疗活性。
3.Science：探究旅行限制对COVID-19疫情传播的影响
doi:10.1126/science.aba9757
为了应对新型冠状病毒SARS-CoV-2在全球范围内的扩散，世界各地都在实施检疫措施。为了了解旅行和检疫如何影响这种新型人类病毒的传播动态，Chinazzi等人将全球集合种群疾病传播模型应用于中国的流行病学数据。他们的结论是，2020年1月23日在武汉实施的旅行检疫只将中国境内的疫情进展推迟了3至5天，但国际旅行限制确实有助于在2月中旬之前减缓在世界其他地方的传播。他们的研究结果表明，早期发现、洗手、自我隔离和家庭隔离很可能比旅行限制更有效地缓解这一疫情。
4.Science：我国科学家解析出SARS-CoV-2主蛋白酶的三维结构
doi: 10.1126/science.abb3405
全世界的科学家们正在努力了解导致2019年冠状病毒病（COVID-19）的新型冠状病毒，即SARS-CoV-2。Zhang等人解析出这种病毒生命周期中的一种关键蛋白---主蛋白酶（main protease）---的X射线晶体结构。这种酶可以切割从病毒RNA中翻译出来的多聚蛋白（polyprotein），从而产生功能性的病毒蛋白。此外，这些作者还将一种先导化合物开发成一种强效抑制剂，并获得了这种主蛋白酶与这种抑制剂结合在一起时的结构。这项研究可能为开发抗冠状病毒药物提供了基础。
5.Science：从结构上揭示单个鸟苷酸决定着HIV RNA基因组的命运
doi:10.1126/science.aaz7959
HIV-1 RNA基因组的转录本既可以经剪接后翻译成病毒蛋白，也可以作为子代基因组被包装成新的病毒颗粒。所选择的路径取决于这种转录本是否在5′末端含有一个鸟苷酸（1G）还是两个或三个鸟苷酸（2G或3G）。Brown等人利用核磁共振光谱学研究发现1G转录本（即5′末端仅含有一个鸟苷酸的HIV-1 RNA基因组转录本）采用二聚体结构，该结构封存了翻译和剪接所需的末端帽，但暴露了与HIV-1 Gag蛋白结合的位点，其中Gag蛋白在病毒组装过程中招募HIV-1 RNA基因组。反之，2G或3G转录本可以接触到这个末端帽，但Gag结合位点被封存。因此，单个鸟苷酸作为一个构象开关，决定了HIV-1转录本的命运。
6.Science：荟萃分析显示陆地昆虫数量下降，而淡水昆虫数量增加
doi:10.1126/science.aax9931; doi:10.1126/science.abb6861
最近的研究报告说，昆虫种群数量下降的情况令人震惊，但这种下降的范围和模式仍然存在疑问。van Klink等人汇集了分布在全球1676个地点的166项长期调查的数据，证实陆生昆虫的下降，尽管下降速度低于其他一些研究报告的速度。然而，他们发现，淡水昆虫种群总体上有所增加，这可能是由于清洁水的努力和气候变化造成的。这些变化模式表明，地方规模的驱动因素可能是造成种群趋势的许多变化的原因，这采取有针对性的保护行动提供了希望。
7.Science：探究海洋化石的空间变化
doi:10.1126/science.aay8309
长期以来，化石，特别是来自海洋系统的化石，一直被用来估计多样性模式随时间的变化。然而，化石的出现是零散的，因此这种时间上的估计一般不包括空间上的变化。这种单一的研究有可能简化甚至误报多样性模式。Close等人用一种空间明确的方法来测量海洋化石的多样性变化。他们发现，与现代系统一样，生物多样性在空间上也有很大的差异，珊瑚礁的多样性水平就不断在提高。考虑这种空间-环境变化将为研究随时间变化的多样性提供新的思路。
8.Science：解析出核糖核苷酸还原酶的三维结构
doi:10.1126/science.aba6794
质子耦合电子转移（proton-coupled electron transfer, PCET）是电子在蛋白中移动的重要过程，需要准确定位合适的质子和电子载体。Kang等人确定了核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase）形成的活性复合物的低温电镜结构，其中这种复合物可在两个相隔距离大约为35埃的蛋白亚基之间进行PCET。一些稳定了自由基的干预措施也稳定了这种复合物，从而允许可视化观察这两个蛋白亚基之间的界面和允许PCET进行的完整氨基酸残基网络。
9.Science：中美科学家携手解析出MC4R的三维结构，有助开发治疗肥胖新药物
doi:10.1126/science.aaz8995; doi:10.1126/science.abb4393
黑色素皮质素-4受体（MC4R）协调食物摄入和能量消耗，是治疗肥胖的靶点。MC4R是一种不寻常的G蛋白偶联受体，部分原因是它能与内源性激动剂或内源性拮抗剂结合，分别导致食欲下降或食物摄入量增加。Yu等人解析出MC4R与一种拮抗剂结合在一起时的结构。该结构揭示了钙离子与这种受体和这种拮抗剂存在协同作用。生化研究表明，钙离子还增加了对内源性激动剂的亲和力，从而增加了药效。这些作者还证实了之前的一项发现，即MC4R直接与离子通道Kir7.1偶联并调节通道门控。
10.Science：从结构上揭示Hrd1泛素连接酶介导的ER相关蛋白降解机制
doi:10.1126/science.aaz2449
错误折叠的内质网（ER）蛋白在一个被称为ER相关蛋白降解（ERAD）的过程中，被逆向转移到细胞质中，接受多泛素化标记，并被蛋白酶体降解。错误折叠的腔内ER蛋白遭受的ERAD（ERAD-L）是由Hrd1复合物介导的，这种复合物由泛素连接酶Hrd1和另外4种蛋白（Hrd3、Der1、Usa1和Yos9）组成。Wu等人报告了来自酵母的活性Hrd1复合物的低温电镜结构，并根据这一结构，建立了底物如何被识别和逆向转移的模型。他们提出，Hrd3和Yos9共同为错误折叠的内质网糖蛋白创造了一个腔内结合位点。Hrd1和Der1在ER膜的薄层部分并列形成“半通道”，这使得ERAD-L底物的多肽环可以通过这种半通道移动。（生物谷 Bioon.com）
图片来自Science期刊。
1.Science：新研究表明人们迫切需要新方法来抵抗疫苗衍生脊髓灰质炎病毒
doi:10.1126/science.aba1238; doi:10.1126/science.abb8588
在一项新的研究中，来自英国、瑞士、美国和刚果的研究人员发现人们迫切需要对抗疫苗衍生脊髓灰质炎病毒（vaccine-derived poliovirus）。相关研究结果于2020年3月19日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Evolving epidemiology of poliovirus serotype 2 following withdrawal of the type 2 oral poliovirus vaccine”。在这篇论文中，他们描述了对疫苗衍生脊髓灰质炎病毒的研究以及他们取得的发现。野生型脊髓灰质炎病毒有1、2和3型三种。大约2年前，2型脊髓灰质炎病毒在自然环境下被根除，但是这种接种的疫苗造成了一个挥之不去的问题---一种疫苗衍生的突变病毒像野生型脊髓灰质炎病毒那样扩散，也能使感染者瘫痪。这种称为OPV2的疫苗在被人们发现它的使用导致了一种突变病毒后不久就被停止使用，但是这种疫苗衍生的脊髓灰质炎病毒却存活了下来。阻止人们感染它的唯一方法是给他们接种OPV2疫苗---但是重新注射这种疫苗会导致更多突变病毒的产生。由于这个原因，这些研究人员指出，需要一种新的疫苗。他们的研究表明这种需求是多么迫切。
这项新的研究涉及运行统计模型，以显示如果不开发新疫苗并尽快投入使用，这种突变脊髓灰质炎病毒可能如何传播。他们发现这种突变病毒最早出现在2016年至2019年之间。从那以后，全球脊髓灰质炎实验室网络（Global Polio Laboratory Network）已在26个国家确认了859例突变脊髓灰质炎病毒感染病例。他们进一步发现大约65.5％的感染是在“切换（Switch）”---卫生工作者从给人们接种两种不同的疫苗来抵抗1型和3型脊髓灰质炎病毒切换到接种一种对这两种类型的髓灰质炎病毒都有效的疫苗---之后发生的。他们总共确定了62个切换后（post-Switch）事件和41次突变脊髓灰质炎病毒流行病爆发。卫生官员通过重新引入OPV2疫苗来对抗这些流行病爆发，从而导致了更多的突变脊髓灰质炎病毒流行病爆发。
2.Science：重新设计溴结构域抑制剂
doi:10.1126/science.aaz8455; doi:10.1126/science.abb5060
BET（bromodomain and extraterminal domain）蛋白对转录调控的影响，促进了癌症和免疫疾病的发病。BET蛋白包含两个几乎相同的溴结构域BD1和BD2，这类结构模块作为药物开发的靶点引起了人们的极大兴趣。抑制BD1和BD2的第一代药物在临床前模型中表现出了很好的治疗活性，但在临床试验中被证明疗效较差。Gilan等人采取了一种不同的方法，设计了选择性地抑制BD1或BD2的药物。他们发现，BD1和BD2抑制剂以不同的方式改变基因表达，而且在炎症和自身免疫性疾病的临床前模型中，BD2抑制剂比BD1抑制剂具有更大的治疗活性。
3.Science：探究旅行限制对COVID-19疫情传播的影响
doi:10.1126/science.aba9757
为了应对新型冠状病毒SARS-CoV-2在全球范围内的扩散，世界各地都在实施检疫措施。为了了解旅行和检疫如何影响这种新型人类病毒的传播动态，Chinazzi等人将全球集合种群疾病传播模型应用于中国的流行病学数据。他们的结论是，2020年1月23日在武汉实施的旅行检疫只将中国境内的疫情进展推迟了3至5天，但国际旅行限制确实有助于在2月中旬之前减缓在世界其他地方的传播。他们的研究结果表明，早期发现、洗手、自我隔离和家庭隔离很可能比旅行限制更有效地缓解这一疫情。
4.Science：我国科学家解析出SARS-CoV-2主蛋白酶的三维结构
doi: 10.1126/science.abb3405
全世界的科学家们正在努力了解导致2019年冠状病毒病（COVID-19）的新型冠状病毒，即SARS-CoV-2。Zhang等人解析出这种病毒生命周期中的一种关键蛋白---主蛋白酶（main protease）---的X射线晶体结构。这种酶可以切割从病毒RNA中翻译出来的多聚蛋白（polyprotein），从而产生功能性的病毒蛋白。此外，这些作者还将一种先导化合物开发成一种强效抑制剂，并获得了这种主蛋白酶与这种抑制剂结合在一起时的结构。这项研究可能为开发抗冠状病毒药物提供了基础。
5.Science：从结构上揭示单个鸟苷酸决定着HIV RNA基因组的命运
doi:10.1126/science.aaz7959
HIV-1 RNA基因组的转录本既可以经剪接后翻译成病毒蛋白，也可以作为子代基因组被包装成新的病毒颗粒。所选择的路径取决于这种转录本是否在5′末端含有一个鸟苷酸（1G）还是两个或三个鸟苷酸（2G或3G）。Brown等人利用核磁共振光谱学研究发现1G转录本（即5′末端仅含有一个鸟苷酸的HIV-1 RNA基因组转录本）采用二聚体结构，该结构封存了翻译和剪接所需的末端帽，但暴露了与HIV-1 Gag蛋白结合的位点，其中Gag蛋白在病毒组装过程中招募HIV-1 RNA基因组。反之，2G或3G转录本可以接触到这个末端帽，但Gag结合位点被封存。因此，单个鸟苷酸作为一个构象开关，决定了HIV-1转录本的命运。
6.Science：荟萃分析显示陆地昆虫数量下降，而淡水昆虫数量增加
doi:10.1126/science.aax9931; doi:10.1126/science.abb6861
最近的研究报告说，昆虫种群数量下降的情况令人震惊，但这种下降的范围和模式仍然存在疑问。van Klink等人汇集了分布在全球1676个地点的166项长期调查的数据，证实陆生昆虫的下降，尽管下降速度低于其他一些研究报告的速度。然而，他们发现，淡水昆虫种群总体上有所增加，这可能是由于清洁水的努力和气候变化造成的。这些变化模式表明，地方规模的驱动因素可能是造成种群趋势的许多变化的原因，这采取有针对性的保护行动提供了希望。
7.Science：探究海洋化石的空间变化
doi:10.1126/science.aay8309
长期以来，化石，特别是来自海洋系统的化石，一直被用来估计多样性模式随时间的变化。然而，化石的出现是零散的，因此这种时间上的估计一般不包括空间上的变化。这种单一的研究有可能简化甚至误报多样性模式。Close等人用一种空间明确的方法来测量海洋化石的多样性变化。他们发现，与现代系统一样，生物多样性在空间上也有很大的差异，珊瑚礁的多样性水平就不断在提高。考虑这种空间-环境变化将为研究随时间变化的多样性提供新的思路。
8.Science：解析出核糖核苷酸还原酶的三维结构
doi:10.1126/science.aba6794
质子耦合电子转移（proton-coupled electron transfer, PCET）是电子在蛋白中移动的重要过程，需要准确定位合适的质子和电子载体。Kang等人确定了核糖核苷酸还原酶（ribonucleotide reductase）形成的活性复合物的低温电镜结构，其中这种复合物可在两个相隔距离大约为35埃的蛋白亚基之间进行PCET。一些稳定了自由基的干预措施也稳定了这种复合物，从而允许可视化观察这两个蛋白亚基之间的界面和允许PCET进行的完整氨基酸残基网络。
9.Science：中美科学家携手解析出MC4R的三维结构，有助开发治疗肥胖新药物
doi:10.1126/science.aaz8995; doi:10.1126/science.abb4393
黑色素皮质素-4受体（MC4R）协调食物摄入和能量消耗，是治疗肥胖的靶点。MC4R是一种不寻常的G蛋白偶联受体，部分原因是它能与内源性激动剂或内源性拮抗剂结合，分别导致食欲下降或食物摄入量增加。Yu等人解析出MC4R与一种拮抗剂结合在一起时的结构。该结构揭示了钙离子与这种受体和这种拮抗剂存在协同作用。生化研究表明，钙离子还增加了对内源性激动剂的亲和力，从而增加了药效。这些作者还证实了之前的一项发现，即MC4R直接与离子通道Kir7.1偶联并调节通道门控。
10.Science：从结构上揭示Hrd1泛素连接酶介导的ER相关蛋白降解机制
doi:10.1126/science.aaz2449
错误折叠的内质网（ER）蛋白在一个被称为ER相关蛋白降解（ERAD）的过程中，被逆向转移到细胞质中，接受多泛素化标记，并被蛋白酶体降解。错误折叠的腔内ER蛋白遭受的ERAD（ERAD-L）是由Hrd1复合物介导的，这种复合物由泛素连接酶Hrd1和另外4种蛋白（Hrd3、Der1、Usa1和Yos9）组成。Wu等人报告了来自酵母的活性Hrd1复合物的低温电镜结构，并根据这一结构，建立了底物如何被识别和逆向转移的模型。他们提出，Hrd3和Yos9共同为错误折叠的内质网糖蛋白创造了一个腔内结合位点。Hrd1和Der1在ER膜的薄层部分并列形成“半通道”，这使得ERAD-L底物的多肽环可以通过这种半通道移动。（生物谷 Bioon.com）
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