重磅级文章聚焦癌症免疫疗法研究新进展！

本文中，小编盘点了科学家们近期在癌症免疫疗法研究领域取得的新成果，与大家一起学习！

图片来源：William Vermi/Martina Molgora

【1】Cell：阻断特殊蛋白的功能或有望增强免疫疗法的效力来增强清除耐药性癌细胞的能力

doi：10.1016/j.cell.2020.07.013

免疫疗法能通过刺激患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，从而就能使得部分癌症患者的疾病快速完全缓解，这种疗法在癌症患者的治疗上带来了革命性的变革，但实际上其仅能对不到四分之一的患者发挥治疗作用，因为肿瘤非常狡猾，其能有效躲避宿主免疫系统的攻击，近日，一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中，来自华盛顿大学医学院等机构的科学家们通过研究发现，阻断名为TREM2蛋白的功能或能增强标准免疫疗法药物的治疗效应，从而就有望完全消除肿瘤；相关研究结果或有望为更多癌症患者提供一种释放免疫疗法力量的潜在新方法。

研究者Marco Colonna说道，从本质上来讲我们发现了一种能增强肿瘤免疫疗法的新工具，抵御TREM2蛋白的抗体单独使用时能降低特定肿瘤的生长，但当其与免疫疗法药物相结合时我们就能看到肿瘤的完全排斥反应，目前已经有一些抗TREM2的抗体已经进入临床试验用于其它疾病的治疗，因此研究人员还必须对动物模型进行相关研究来证实这些结果，如果的确能发挥作用的话，后期研究者将会进一步进行临床试验，因为目前有一些抗体是可用的。

【2】Nat Commun：免疫细胞类固醇或能帮助肿瘤抑制宿主免疫系统的活性 有望帮助开发新型癌症免疫疗法

doi：10.1038/s41467-020-17339-6

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自英国桑格学院研究所等机构的科学家们通过研究发现，肿瘤或能通过告知免疫细胞产生免疫抑制性类固醇的方式来躲避宿主机体免疫系统的攻击，研究者指出，来自小鼠皮肤和乳腺肿瘤中的免疫T细胞能够分泌类固醇，而抑制这些类固醇的产生则能减少小鼠机体肿瘤的生长，相关研究结果表明，移除关键的类固醇产生基因或利用药物关闭该基因的表达都能显著减缓癌症的形成或进展。

研究者指出，通过对小鼠进行研究后，研究者表示，类固醇信号通路中或许含有潜在的药物靶点，其能帮助研究者开发新型癌症免疫疗法（尽管后期还需要在人类机体中进行试验）；免疫系统非常复杂，在免疫细胞保护机体免于肿瘤和感染的同时，机体中产生的某些化学物质也会抑制机体免疫系统功能的发挥，这就会使得机体难以应对癌症的挑战，因此目前研究者迫切需要开发出能恢复免疫系统活性的癌症免疫疗法。

【3】Clin Cancer Res：科学家识别出治疗黑色素瘤免疫疗法的新型潜在靶点

doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-3925

近日，一项刊登在国际杂志Clinical Cancer Research上的研究报告中，来自QIMR Berghofer医学研究所等机构的科学家们通过研究揭示了为何某些黑色素瘤患者对免疫疗法反应不佳，相关研究结果或能帮助研究者开发治疗潜在致死性癌症的新型靶向性疗法。

澳大利亚是全球黑色素瘤发病率最高的国家，澳大利亚健康和福利研究所估计，去年澳大利亚就有超过1.5万人被诊断为黑色素瘤，而且有1700多人死亡。这项研究中，研究者发现，人类黑色素瘤细胞中名为CD155的特殊蛋白或会让皮肤癌更难以利用免疫疗法进行治疗，研究者揭示了CD155对于转移性黑色素瘤患者进行免疫治疗有效性的重要性，而这在人类机体中此前并未发现过。

【4】Nature and Immunity：详解耗竭T细胞的变化过程，开发更有效的免疫疗法

doi：10.1016/j.immuni.2020.04.014   doi：10.1038/s41586-019-1325-x

绘制出人体在对抗癌症过程中失去活力的免疫细胞的生命周期，使宾夕法尼亚大学医学院的研究人员更好地了解未来的免疫疗法如何使这些细胞重新焕发活力，从而帮助攻击疾病。来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学研究所主任、系统药理学和转化治疗系主任E. John Wherry博士实验室在新研究中第一次展示了所谓的"耗竭"T细胞发展的四个关键阶段以及每个阶段之间转换的分子机制。

过去的研究，包括在宾夕法尼亚大学进行的一些研究，已经确定了耗竭T细胞的不同发育阶段，但没有一项研究提供了像这项研究这样完整的图景。更先进的基因组测序和更高分辨率的谱系追踪(一种实验室技术，主要用于研究体内细胞的"家谱")利用黑色素瘤小鼠模型和人类肿瘤样本提供了更多细节。

【5】Nature：鉴别出新型T细胞免疫疗法靶点 有望帮助开发抵御癌症和自身免疫性疾病的新型疗法

doi：10.1038/s41586-020-2246-4

近日，一项刊登在国际杂志Nature上题为“CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究表示，对调节性T细胞进行CRISRP筛选或有望揭示Foxp3分子的调节子，Foxp3是控制Treg细胞（调节性T细胞）发育和功能的关键转录因子之一，它的是Treg免疫生物学重要的进步，也为科学家们进一步了解Treg功能和作用机制打开了一扇“门”。

Treg细胞是控制机体免疫反应并维持机体平衡所需的关键细胞，同时其也是机体抗肿瘤免疫力的重要屏障，相反，Treg细胞的不稳定则会促进自身免疫或更多更有效的抗肿瘤免疫，其主要特征表现为主要转录因子Foxp3的缺失及促炎性特性的获得；全面深入理解调节Foxp3因子的通路或能帮助研究人员开发出更有效的Treg疗法来治疗多种自身免疫性疾病和癌症，利用新型的功能性遗传工具则能系统性地解析调节Foxp3表达的基因调节程序。

图片来源：EMBO Reports, 2020, doi:10.15252/embr.201948904

【6】EMBO Rep：发现一种新的免疫刹车---EGR4，有望开发出新型抗癌免疫疗法

doi：10.15252/embr.201948904

在一项新的研究中，来自美国天普大学刘易斯-卡茨医学院和福克斯蔡斯癌症中心的研究人员首次发现一种主要在雄性生育力中起着重要作用的称为EGR4的分子可作为免疫激活的关键刹车发挥作用。他们还发现移除EGR4（即有效释放这种关键的刹车）可促进杀伤性T细胞激活，这些T细胞浸润并攻击肿瘤，从而增强抗癌免疫力。相关研究结果近期发表在EMBO Reports期刊上。

研究者Jonathan Soboloff教授解释道，其他早期生长反应蛋白（EGR）对T细胞的活性很重要，但是EGR4是否也具有免疫功能却被大大忽略了。我们的研究揭示了EGR4重要性的一个新方面。在初始的实验中，这些研究人员发现T细胞活化与EGR4上调相关。他们随后发现，从免疫细胞中敲除或清除EGR4会导致钙信号的急剧增加和Th1细胞群体的扩张。Th1细胞对包括肿瘤细胞在内的外来实体的存在作出反应，激活杀伤性T细胞，然后清除入侵者。Soboloff博士说，“我们从以前的研究工作中知道T细胞控制钙信号，而且当细胞内钙水平升高时，钙信号可以驱动T细胞活化。”

【7】Nature：Gasdermin E介导的细胞焦亡是一种新的抗癌免疫疗法

doi：10.1038/s41586-020-2071-9

肿瘤已经找到各种方法来防止免疫系统攻击它们。就医学本身而言，医学已经用癌症免疫疗法进行了反击。主要的方法是使用检查点抑制剂，这种药物可以帮助免疫系统识别外来癌细胞。另一种方法，CAR-T细胞疗法，直接改造人们的T细胞来有效地识别癌细胞并杀死它们。但并不是所有的患者都能从这些方法中受益，这些方法只适用于少数癌症类型，CAR-T细胞疗法有很大的风险。研究人员在Nature杂志上发表的一项新研究，为这个"兵工厂"增加了另一种策略，这种策略有可能在更多类型的癌症中发挥作用。它能重新激活一种叫做gasdermin E的基因，利用我们已经有的免疫反应攻击癌细胞，但这种免疫反应在许多癌症中被抑制。

研究者表示，Gasdermin E是一种非常有效的肿瘤抑制基因，但在大多数肿瘤组织中，它要么没有表达，要么发生了突变，当你在肿瘤中重新激活gasdermin E时，它可以将一个免疫系统无法识别的'冷'肿瘤转变成一个免疫系统可以控制的'热'肿瘤。

【8】Science：构建首个人类胸腺细胞图谱，揭示人类免疫系统起源，为开发新型癌症免疫疗法打开大门

doi：10.1126/science.aay3224

人类胸腺的首个细胞图谱可能会导致新的免疫疗法来治疗癌症和自身免疫疾病。如今，在一项新的研究中，来自英国纽卡斯尔大学、韦尔科姆基金会桑格研究所和比利时根特大学等研究机构的研究人员绘制出胸腺组织在人类一生中的图谱，以了解它如何发育和产生重要的称为T细胞的免疫细胞。在未来，这些信息可能有助于科学家们构建出人造胸腺和设计改进的治疗性T细胞。相关研究结果发表在Science期刊上。

这种人类胸腺图谱揭示了新的细胞类型和鉴定出指示未成熟的免疫细胞如何发育为T细胞的信号。它还可能有助于科学家们理解影响T细胞发育的疾病，比如重症综合性免疫缺陷（SCID），并加入到正在构建的人类细胞图谱（Human Cell Atlas）计划中。胸腺位于胸部，可产生T细胞，即抵抗感染和疾病的关键白细胞。这些T细胞随后离开胸腺进入血液和身体其他部位以便进一步成熟。T细胞寻找并消灭入侵的细菌和病毒，还可以识别癌细胞并杀死它们。

胸腺发育出现问题导致有缺陷的T细胞产生。这可能会导致严重的免疫缺陷（比如SCID），从而使得人们容易感染。或者，它可以影响T细胞调节，从而导致自身免疫疾病，比如1型糖尿病。尽管已经对成熟的T细胞进行了充分的研究，但尚未完全了解人类胸腺和其中的T细胞发育。

【9】Nat Commun：科学家发现了一种有望加速开发癌症免疫疗法的新思路

doi：10.1038/s41467-020-14568-7

肿瘤发生突变的能力能使其躲避化疗和其它疗法并顺利逃脱，因此，在癌症治疗中，促进癌细胞产生基因突变或许对于研究人员而言并不是一条合理的道路，日前，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自梅奥诊所等机构的科学家们通过对小鼠模型和人类细胞进行分析，采用了一种有悖常理的方法来进行研究，他们发现，当这种方法让癌细胞对化疗产生耐受性时，其也会促进肿瘤对免疫疗法敏感，因此，这种方法或许能够成功应对多种类型肿瘤及单个患者的基因组。

研究者Richard Vile博士表示，我们对儿童脑瘤和黑色素瘤模型进行研究后发现，在小鼠机体中，高水平的APOBEC3B蛋白或会驱动较高的肿瘤突变率，与此同时，高水平的APOBEC3B也会促进癌细胞对免疫检查点抑制剂变得敏感，免疫检查点抑制剂是一种主要的免疫疗法机制。

【10】Science：阻断VISTA有望改善癌症免疫疗法的功效

doi：10.1126/science.aay0524

在一项新的研究中，来自美国达特茅斯盖泽尔医学院和明尼苏达大学等研究机构的研究人员研究了一种调节癌症和自身免疫疾病中免疫反应的重要靶标：VISTA（V-domain Ig suppressor of T-cell activation， T细胞活化V结构域Ig抑制剂）。作为一种调节性分子，VISTA可阻止免疫系统中的T细胞被自身抗原（比如癌细胞中的抗原）激活。这项新的研究描述了VISTA如何控制T细胞反应，相关研究结果发表在Science期刊上。

虽然需要强大的免疫反应来帮助保护宿主免受感染，但是免疫系统还必须抑制这些反应的强度，以限制它可能造成的损害。在过去8到10年中，Noelle博士及其研究团队已鉴定出免疫系统用来调节免疫反应的一些分子。虽然这些分子通常发挥有益作用，但是它们也限制了抗肿瘤免疫反应的强度。Noelle团队了解到，关闭这些抑制免疫反应的分子“刹车”可以对癌症进行治疗。VISTA是这些负面调节免疫反应的分子刹车之一。（生物谷Bioon.com）

生物谷更多精彩盘点！敬请期待！