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Nature&Immunity:详解耗竭T细胞的变化过程,开发更有效的免疫疗法

来源:本站原创 2020-06-03 08:24

2020年6月3日讯 /生物谷BIOON /——绘制出人体在对抗癌症过程中失去活力的免疫细胞的生命周期,使宾夕法尼亚大学医学院的研究人员更好地了解未来的免疫疗法如何使这些细胞重新焕发活力,从而帮助攻击疾病。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的免疫学研究所主任、系统药理学和转化治疗系主任E. John Wherry博士实验室在新研究中第一次展示了所谓的"耗竭"T细胞发展的四个关键阶段以及每个阶段之间转换的分子机制。

过去的研究,包括在宾夕法尼亚大学进行的一些研究,已经确定了耗竭T细胞的不同发育阶段,但没有一项研究提供了像这项研究这样完整的图景。更先进的基因组测序和更高分辨率的谱系追踪(一种实验室技术,主要用于研究体内细胞的"家谱")利用黑色素瘤小鼠模型和人类肿瘤样本提供了更多细节。

图片来源:Immunity

免疫系统努力战胜癌症,因为许多跃进行动的T细胞最终耗尽,使它们对疾病无效。这条通往疲惫的道路是研究人员想要了解的关键。

"当我们观察癌症患者时,我们只是捕捉到了他们的生理特征,所以我们通常不确定他们处于T细胞发育的哪个阶段。这阻碍了我们瞄准细胞并引导它们向不同方向发展的能力。在这里,我们已经绘制了一个发展蓝图,识别并剖析了启动这些步骤的潜在分子和转录开关。"

发育的四个阶段包括:保持休眠的干细胞样祖细胞;增殖和循环的祖细胞;"中间"细胞--可循环并有轻微细胞毒性;以及最终耗尽的细胞。研究人员还鉴别出了在T细胞走向衰竭的每个阶段涉及的转录因子和表观遗传因子,包括蛋白质TCF-1、TOX和T-bet。

了解了T细胞分化的复杂过程,为免疫学家利用细胞疗法开发T细胞提供了更多的机会。这可能包括,例如,在一个阶段重新装备T细胞使它们"停止",这样它们就不会进入下一个阶段,或者操纵晚期T细胞进入具有更强战斗能力的早期T细胞阶段。通过对T细胞进行一系列的基因改造,研究人员发现它们可以在不同的阶段产生T细胞。

该蓝图还可用于研究目前的干预措施如何与衰竭的T细胞相互作用,这可能揭示更多关于为什么一些疗法成功而其他疗法不成功的原因。

这项最新的研究是在去年几篇来自Wherry实验室的文章的基础上进行的,其中一篇发表在《免疫》(Immunity)杂志上的文章揭示了耗尽的T细胞的早期成分,而在《自然》杂志上的文章则显示了蛋白质毒素作为疲劳的关键调节因子的作用。

接下来,研究人员计划研究周围环境中的外部因素,看看它们如何影响这些T细胞的寿命,比如细胞因子,这也是免疫系统释放的调节免疫和炎症的蛋白质。

"我们需要更好地理解发育生物学,这样当我们对患者的肿瘤活组织切片或血液进行分析时,我们就可以将这些数据反映到一个更全面的图谱上,即使它来自临床前模型,"Wherry说。"因为现在我们只得到了一部分信息,我们需要全面的了解。"(生物谷Bioon.com)

参考资料:


Jean-Christophe Beltra et al. Developmental Relationships of Four Exhausted CD8+ T Cell Subsets Reveals Underlying Transcriptional and Epigenetic Landscape Control Mechanisms, Immunity (2020). DOI: 10.1016/j.immuni.2020.04.014

Khan, O., Giles, J.R., McDonald, S. et al. TOX transcriptionally and epigenetically programs CD8+ T cell exhaustion. Nature 571, 211-218 (2019). https://doi.org/10.1038/s41586-019-1325-x
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