基因疗法进步催生个体化疗法监管框架

基因疗法

来源：药明康德 2020-07-03 08:05

现行监管框架，对于新的个体化疗法开发，有时显得力不从心。个体化疗法的不断发展，促使监管机构重新思考现行的制药、临床前和临床开发及其监管模式，通过公立-私营部门合作，发挥监管灵活性，使得有效的个体化疗法，能够最终服务于亟需患者。选择先前开发的现成适用的疗法，用于解决个体的病症的个体化医疗概念，已经存在了数十年时间。但随着分子医学的不断发展进步，开始出现只针对一

现行监管框架，对于新的个体化疗法开发，有时显得力不从心。个体化疗法的不断发展，促使监管机构重新思考现行的制药、临床前和临床开发及其监管模式，通过公立-私营部门合作，发挥监管灵活性，使得有效的个体化疗法，能够最终服务于亟需患者。

选择先前开发的现成适用的疗法，用于解决个体的病症的个体化医疗概念，已经存在了数十年时间。但随着分子医学的不断发展进步，开始出现只针对一名患者或几名患者开发的个体化疗法，这些与传统技术不同的技术，有望解决成千上万种存在独特的分子缺陷的遗传病、获得性疾病患者痛苦。

近日，FDA生物制品审评与研究中心（CBER）主任Peter Marks博士、副主任Celia Witten博士在Gene Therapy杂志发表文章指出，真正发挥定制疗法的潜力，满足严重病症患者的未竟医疗需求，需要转向能够提供个体化治疗产品的端对端方法，尤其是在直接使用载体基因疗法、基因修饰细胞疗法，以及反义寡核苷酸（ASO）基因疗法的领域。制定监管框架，是实现支持个体化医药产品开发的基础，这种框架，与过去一直采用针对数以万计或更多患者开发医药产品的方法有所不同。

随着这一框架的发展，应该在适当的范式背景下，依据IND申请法规，促进符合伦理要求和安全的患者治疗。开发针对从1名到数百名潜在患者的医药产品，在不远的将来，会成为常态。上述框架的特点，决定了需要在未来的几个月内，相应框架的开发将明显提速。理想的情况，是建立在现有法定机构的基础上，不需要新立炉灶。对于亟需疗法来讲，这一新框架具有潜在的重要性，需要监管机构、患者、学术界、医药行业与其它利益攸关方携手共进。FDA认识到，在相关的基因疗法产品开发过程中，保持透明至关重要。

除了制定适用的监管框架外，这些产品所面临的其它问题，还包括确定用于患者治疗之前所需的支持性临床前证据，符合使用目的的高质量产品的生产，以及了解在患者接受治疗时应获取的有关疾病的特定临床信息。另外，如果这些医药产品显示出希望，则需要一种可持续的方式送达亟需患者，这是保证患者用上药、用好药所必需的。但在现行的商业角度下，却难以保证。

针对使用腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）载体直接递药的基因疗法的具体案例，对其它情况，例如某些基因修饰细胞疗法和ASO，具有启发性。对于AAV的具体情况，目前在制药方面的局限，会导致某种程度地“刚刚好”现象。在这种情况中，对于患者太少或患者数量众多的情况，目前没有可行的商业解决方案；但对于患者人数规模适中的适应症，却“刚好”有适合的商业解决方案。

目前，腺相关病毒（AAV）基因疗法载体的制备生产产能，尤其适合于每年需要治疗患者数为100~10000名的中等规模目标人群。

在生产技术方面，目前所受到的限制，涉及到现有的制备生产AAV的表达系统。由于存在技术瓶颈，无法满足更多的患者群体所需的产品数量。另一方面，如果患者数量过小，制备生产成本又成为变数，在商业上不具的可行性。另一方面，针对数百至数千名患者人群的基因疗法的放大与纯化的复杂性问题，已经得到合理解决，能够满足中等规模目标患者人群的需求。

但是，目前面临载体生产的细胞系效率低下的难题。因此，即便在概念上可行，也无法每年生产出服务于成千上万名患者的基因疗法产品。采用AAV载体的反义基因疗法或基因编辑疗法，可将原蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）水平降低一半，可能成为这类广泛适用的疗法的范例。借助于这种方法，有望在发生心脏事件后，为相关的心血管疾病高风险人群减轻风险。

另一方面，很多罕见遗传病往往意味着高发病率和死亡率，尽管这些罕见遗传病影响的人群非常少，往往只有1到100名患者。与将基因疗法扩展至大量的目标人群相比，对目标人群为1到100名患者的相关疗法的需求，可能更为紧迫。目前医药行业有潜力治疗多种超级罕见病，但是要在如此小的目标人群中开展临床试验，制备生产高质量的AAV载体，可能会导致成本过高。此外，这类产品通常在学术环境中开发，即便有证据表明相关疗法安全、有效，但在商业上也很难具有吸引力。因此，FDA一直致力于与联邦机构、工业界、学术界和患者权益团体积极合作，以解决该领域的未竟医疗需求。FDA认为，采用公立-私营部门合作的联合体模式（consortium），适合于解决满足对AAV载体基因疗法与其它个体化疗法的迫切需求所面临的难题。

AAV载体基因疗法的公立-私营部门合作的目的，是实现定制基因疗法产品的获得，解决严重的未竟医疗需求。通过公立-私营部门合作，可为关键问题提供端到端解决方案，将基因疗法的开发和应用限制在非常罕见的遗传疾病中，包括通过使用创新的贝叶斯与适应性临床试验设计，促进相关产品在获批之前与获批之后的供给。可以预期，解决个体化基因疗法产品的需求，还将促进相关的科学、技术和法规发展，从而可以推动整个基因疗法领域的发展，尤其是基因组编辑领域的发展。

如果能够成就一些更为具体的范例，对破解目前遇到的针对非常罕见的疾病的基因疗法开发过程中的瓶颈，会很有用。首先，尽管与具体患者互动的学术研究者，通常最有能力帮助开发针对超级罕见病的疗法，但在AAV生产或先进产品开发的经验方面，往往有所不足。因此，如果只靠相关学者，会出现无法提交注册申请文件的情况。通过联合体的形式，制备生产非专有的AAV载体套件，有助于将治疗与治愈遗传疾病的构想付诸于具体实践，能够增加解决未竟医疗需求的开发产品的数量。

其次，如果在学术机构制备生产符合现行药品生产质量规范（cCMP）要求的小批量产品，会面临成本和时间方面的挑战；具备相关产能、能够以合理的价格及时制备生产相关产品的合同制造组织（contract manufacturing organizations，CMO），凤毛麟角，为数不多，找准合适的候选者，需要下一番功夫。如果能够在一家或几家具备相关产能的设施，针对注册申请和监管要求，将标准化规程文件记录到主文件中，有助于减轻与每个相关的新产品制备生产相关的监管负担。

第三，开发IND申请和临床试验方案模板，可以部分解决不熟悉注册申请流程（例如提交IND申请流程）的学术研究者所面临的挑战。

第四，对于那些不在获得相关治疗产品协议规定的资质标准范围之内的患者，联合体可以协助制定统一政策，扩展相关疗法产品的获取范围。针对非常少的人群进行个体化治疗的患者持续生产相关基因疗法产品的关键问题，最后需要通过公立-私营部门合作来促进。

此外，通过慎密的科学、技术规划，基因疗法最终被证明是有用的；在某种程度上，可用于规模更大的目标患者人群的治疗，在商业上，具备可行性潜力；并能够无缝地从非专有系统转换为专有系统。从财务的角度看，相关产品的对外许可（licensing-out），连同附带开发的先进生产技术的许可，会有助于上维持公立-私营部门合作关系。

最为重要的是，现行监管框架，对于超级罕见病治疗产品开发中的一些问题，有时会显得无能为力。如果能够解决这些相关问题，开发治疗罕见病的相关疗法的平均时间，预期会减少至少一半。这种方法的真正落地，可能需要监管机构采取更为灵活的方式。随着越来越多的个体化产品正在进入管线，解决这些挑战的时机已经成熟。

采用联合体模式，将在具有丰富制造经验的场地生产高质量的基因疗法产品。通过使用模板和引用用于注册提交的主文件，预期可以减少注册提交的负担，从提出治疗方法到评价其作用的时间，最终将减少大约一半或更多。

制定适用的监管框架，成功完成腺病毒相关载体（AAV）联合体计划，可作为开发其它个体化疗法的范式，例如针对罕见癌症所特有的多种抗原的转基因T细胞疗法，以及针对单个患者或非常罕见突变的反义寡核苷酸（ASO）基因疗法。

为了让这样的模式在全球范围内获得成功，能够最终服务于超级罕见病患者，监管机构之间应保持国际协调，允许使用在一个监管机构管辖区域内开发和生产的个体化产品，以便居住在其它监管机构管辖区域内的亟需患者能随时得到相关产品治疗。个体化或定制疗法的发展，促使监管机构重新思考现行的制药、临床前和临床开发及其监管模式。最终能够实现及时交付安全有效的医疗产品，改变患者的生活，将实现大家期待已久、乐见其成的共同心愿。 (生物谷Bioon.com）

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