两款商业化CAR-T药物全入局 国内市场竞争硝烟再起
来源：医麦客 2019-08-18 09:57
嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法作为“活”的药物，是一种极为个性化的治疗，从患者的供血中分离T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以特异性识别和杀伤癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到清除癌细胞的效果。针对血液肿瘤，CAR-T现有临床数据展示了持久的高完全缓解率，作为复发难治性患者的末线治疗手段，CAR-T无疑成为了一道曙光。全球首例接受CAR-T疗法的白血病
嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法作为“活”的药物，是一种极为个性化的治疗，从患者的供血中分离T细胞，运用基因工程技术在体外给T细胞加入一个嵌合抗原受体基因，使其可以特异性识别和杀伤癌细胞，在体外扩增后再次注入患者体内，达到清除癌细胞的效果。
8月12日，国家药监局药品审评中心(CDE)官网显示，全球首款CAR-T细胞疗法CTL019(商品名：Kymriah)的临床试验申请已获承办受理，受理号：JXSL1900067。
Kymriah在中国的产业化早有苗头。2018年9月，西比曼生物科技集团(Cellular Biomedicine Group Inc.)与诺华达成战略许可和合作协议，负责在中国生产和供应CAR-T 细胞治疗药物 Kymriah？ (tisagenlecleucel)。诺华公司将成为营销许可的独家持有人。
另一款商业化产品Yescarta更早开启了在中国的产业化之路。早在2017年4月，复星医药和美国Kite Pharma携手共建合营公司复星凯特。代号FKC876(益基利仑赛(拟定))的细胞治疗产品用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤已获批临床，有可能成为第一个在中国实现转化落地获批的细胞治疗产品。
截至目前，两款商业化CAR-T产品Kymriah和Yescarta已获全球多个国家的监管部门批准。
获批之路
1、美国
2017年8月，美国FDA批准Kymriah上市，用于25岁以下复发难治性B淋巴细胞急性白血病(B-ALL)患者。这是一个历史性的里程碑事件。紧接着的10月，FDA批准了另外一种CAR-T产品 — Yescarta(吉利德/Kite Pharma)，用于治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤的成年患者。
2018年5月，FDA又批准了全球首款CAR-T疗法Kymriah的第二个适应症 —复发难治性大B细胞淋巴瘤。
2、欧盟
2018年8月，欧盟委员会(EMA)同日批准了Kymriah和Yescarta。
3、加拿大
2018年9月，加拿大卫生部批准了该国首个CAR-T疗法Kymriah，用于治疗3至25岁的复发或难治性B-ALL儿科和年轻成人患者，以及复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者。
4、日本
2019年3月，日本厚生劳动省(MHLW)正式批准了Kymriah用于两种适应症。日本成为第一个批准CAR-T疗法的亚洲国家。毫无疑问，高昂定价是这些创新疗法体现变革性和可及性的重要方面。在美国，Kymriah针对B-ALL和大B细胞淋巴瘤定价分别为47.5万美元和37.3万美元，Yescarta定价37.3万美元。
定价及医保方面
1、美国
2019年2月15日，美国医疗保险和医疗补助服务中心(CMS)正式发布拟议决定备忘录：批准CAR-T细胞治疗正式纳入医保！8月，CMS宣布不仅支付CAR-T细胞疗法的费用，还支付所有相关服务费用，包括药物管理、细胞的收集和处理、细胞的回输、以及门诊或者住院的治疗费用。当这些疗法在FDA风险评估和缓解策略(REMS)登记的医疗机构中提供，并且适应症也是FDA批准的情况下，医疗保险将会覆盖。此外，联邦医疗保险将涵盖FDA批准的用于说明书以外的适应症的治疗，但这些治疗方法是由CMS批准的指南推荐的。
2、欧盟
早在EMA批准上市后不到十天(2018年9月5日)，英国国民健康服务体系(NHS)已经与诺华就Kymriah达成保险覆盖协议，这也标志着欧洲国家首次同意为CAR-T疗法提供资金。2个月后(2018年11月16日)，英国药品成本效益监管机构国家卫生与临床优化研究所(NICE)决定推荐Kymriah用于患有复发或难治性B-ALL的年轻患者，这部分患者通过癌症药物基金会(CDF)向诺华申请获得Kymriah进行治疗。
2018年12月7日，NICE发布最终草案指南，向CDF推荐了Yescarta。2019年2月1日，NICE发布公告称，复发或难治性DLBCL的成年患者可以通过CDF获得Kymriah。
2月中旬，苏格兰药品联合会(SMC)批准Kymriah纳入苏格兰NHS，以用于25岁以下患有复发或难治性B-ALL患者，称保密折扣使其“可以接受使用苏格兰NHS的有限资源”。
3、加拿大
2019年1月，加拿大卫生药品和技术机构(CADTH)召集的一个专家小组报告称，如果制造商降价，Kymriah应该被公开覆盖，并可能会使加拿大卫生保健系统在三年内花费超过4亿美元。
4、日本据NHK5月15日报道，日本中央社会保险医疗协议会，批准将CAR-T细胞治疗产品Kymriah，于5月22日起纳入医保，定价约3350万日元(约合人民币210万元)，据日本厚生劳动省称，此为当前日本纳入医保中的价格最高的药品。纳入医保后，按照日本公共医疗保险的“高额疗养费制度”来计算，使用Kymriah的大部分费用将由日本的公共保险承担，患者最低只需负担41万日元(人民币2.57万元)的药费。且只要是持有合法签证，加入日本医保并按期缴纳费用的外国人也适用。
在中国，目前已有超过20家企业的CAR-T研究性新药(IND)申请获得受理，南京传奇、复星凯特、药明巨诺、恒润达生、银河生物、科济生物共获得10张CAR-T临床批件，其中恒润达生和科济生物分别斩获3张。除了科济生物用于治疗晚期肝细胞癌的靶向磷脂酰肌醇蛋白糖-3(GPC3)CAR-T外，其余均针对非实体瘤，包括淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤。
国内CAR-T产业化之路并不平坦，无论是商业化产品已经出现的制造问题，还是潜在几百万人民币的“天价”，都将成为其中绕不开的障碍。
为了加快产品开发，合同研发及生产相关服务(CDMO)公司成为了CAR-T等基因和细胞治疗领域一股不可忽视的力量，并正发挥着越来越重要的作用。国外的CDMO起步较早，近几年国内的CDMO产业也迅速发展，其中吉凯基因的CDMO平台是国内少有的兼有质粒载体、病毒载体和免疫细胞三者CDMO全流程一站式服务平台。
吉凯基因在病毒载体制备和肿瘤生物学研究的技术服务有十余年的经验，同时在2014年就布局CAR-T领域，2015年后开展了30余例临床研究，因而对以CAR-T为代表的的细胞及基因治疗领域有很深刻的理解，在进行CDMO服务的时候一直秉承“以终为始”的理念，基于自己多年的经验和深刻的理解，基于客户需求提供最适宜的解决方案。
吉凯基因已建成2个GMP车间，分别按照B+A和C+A来设计，以满足不同客户的不同产品的要求，总共拥有2条质粒载体生产线，4条病毒载体生产线和2条免疫细胞生产线，加上QC实验室等共约3000平米。
在病毒载体方面，是吉凯最有优势的部分。在上游阶段吉凯既有基于细胞工厂的贴壁细胞生产工艺，又有基于生物反应器的悬浮细胞无血清生产工艺，在下游纯化和制剂方面也积累了丰富的经验，形成的工艺回收率高、感染效果好，稳定性好。目前可以提供慢病毒、腺相关病毒(AAV)的工艺开发和GMP生产服务，满足客户要进行的研究者发起的临床研究和IND的需求。
结语
通用型CAR-T、非病毒载体CAR-T等下一代疗法已经进入眼帘，有可能引领CAR-T由小众变为基础癌症疗法。而在此之前还需要更多的临床案例和真实世界的证据，随着更多CAR-T疗法进入临床，国内CAR-T应用的市场潜力有望得到清晰展示。(生物谷Bioon.com）
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