改变ALK阳性肺癌一线临床实践！辉瑞第三代ALK抑制剂Lorbrena进入美国FDA实时肿瘤学审查!
来源：本站原创 2020-12-30 01:23
头对头3期研究中，Lorbrena一线治疗疗效击败Xalkori，将疾病进展或死亡风险显著降低72%，颅内缓解率显著提高。
2020年12月29日讯 /生物谷BIOON/ --辉瑞（Pfizer）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理靶向抗癌药Lorbrena（lorlatinib，劳拉替尼）的一份补充新药申请（sNDA），用于一线治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。目前，该sNDA正由FDA根据实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目进行审查，《处方药用户收费法》（PDUFA）目标日期为2021年4月。
Lorbrena是第三代ALK抑制剂，专门开发用于抑制驱动对当前药物耐药性的最常见肿瘤突变，以及解决脑转移问题。在ALK阳性肺癌患者中，高达40%存在脑转移。
此次sNDA基于关键3期CROWN研究的数据。这是一项头对头研究，评估了2款ALK靶向抗癌药Lorbrena和Xalkori（crizotinib，克唑替尼）一线治疗晚期ALK+NSCLC的疗效和安全性。数据显示，与Xalkori相比，Lorbrena治疗将疾病进展或死亡风险显著降低了72%（HR=0.28，p＜0.001），并且颅内缓解率方面显著提高（客观缓解率ORR：82% vs 23%；完全缓解率CR：71% vs 8%）。
生物标志物驱动的药物改善了ALK阳性NSCLC患者的预后，但仍需要创新疗法来延缓疾病的进展。CROWN研究结果表明，Lorbrena有潜力成为一种改变ALK阳性NSCLC临床实践的一线治疗选择。相关数据已发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。详见：First-Line Lorlatinib or Crizotinib in Advanced ALK-Positive Lung Cancer。
肺癌是全世界癌症相关死亡的头号原因。NSCLC约占肺癌的80-85%。ALK阳性肿瘤约占NSCLC病例的3-5%。在靶向疗法和免疫疗法上市之前，晚期NSCLC患者的5年生存率只有5%。
Xalkori是由辉瑞推出的全球首个ALK靶向药物，该药是第一代间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），自2011年上市以来，已极大地改变了晚期ALK+NSCLC患者的临床治疗。
Lorbrena是第三代ALK-TKI，于2018年11月获得美国FDA批准，用于治疗ALK阳性转移性NSCLC患者，具体为：（1）接受第一代ALK抑制剂Xalkori及至少一种其他ALK抑制剂治疗转移性疾病后病情进展的患者；（2）接受第二代ALK抑制剂alectinib（品牌名：Alecensa，诺华制药）或certinib（品牌名：Zykadia，罗氏制药）一线治疗转移性疾病后病情进展的患者。
根据肿瘤缓解率和缓解持续时间，Lorbrena获得FDA加速批准上述适应症。CROWN研究是一项确认性III期研究，旨在将加速批准转换为完全批准。基于CROWN研究的阳性结果，这些数据将在美国FDA实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目下进行审查，并将与其他监管机构进行分享，以支持完全批准，并申请批准Lorbrena一线治疗适应症：用于治疗先前没有接受过治疗的ALK阳性转移性NSCLC患者。
辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官、医学博士Chris Boshoff表示：“美国FDA决定在其创新审查程序下评估Lorbrena sNDA，其目的是加快潜在改变生命的药物上市，这一决定强调了CROWN研究数据的重要性以及Lorbrena作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的潜在影响。我们期待着与FDA合作，尽快为患者提供这种治疗方案。”
CROWN是一项全球性、随机、开放标签、平行、双臂、3期试验，共入组了296例先前未接受过治疗（初治）的ALK阳性晚期NSCLC患者。研究中，这些患者以1:1的比例随机分配，接受Lorbrena单药治疗（n=149）或Xalkori单药治疗（n=147）。主要终点是基于盲法独立中心审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括基于研究调查员评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、颅内ORR、安全性。
结果显示，在预先指定的中期分析时，研究达到了主要终点：根据BICR评定结果，与Xalkori（crizotinib，克唑替尼）相比，Lorbrena治疗在PFS方面有统计学意义和临床意义的改善（HR=0.28；95%CI:0.19-0.41；p＜0.001）、相当于将疾病进展或死亡风险降低了72%。
次要终点方面，在中期分析时，OS数据尚未成熟。ORR方面，Lorbrena组为76%（95%CI:68-83）、Xalkori组为58%（95%CI:49-66）。此外，与Xalkori相比，Lorbrena表现出增强的颅内活性：在12月时，Lorbrena组有96%（95%CI:91-98）的患者无中枢神经系统（CNS）进展，Xalkori组为60%（95%CI:0.49-0.69）。在有脑转移的患者（n=30）中，Lorbrena组颅内ORR为82%（95%CI:0.57-0.96；n=14），Xalkori组为23%（95%CI:0.05-0.54，n=3），颅内完全缓解率（CRR）分别为71%、8%。
该研究中，Lorbrena组在超过20%的患者中发生的不良事件（AE）包括高胆固醇血症（70%）、高甘油三酯血症（64%）、水肿（55%）、体重增加（38%）、周围神经病变（34%）、认知功能（21%）和腹泻（21%）。Lorbrena组有72%、Xalkori组有56%的患者出现3级或4级不良事件。Lorbrena组最常见的3级或4级不良事件是高甘油三酯血症（20%）、体重增加（17%）、高胆固醇血症（16%）和高血压（10%）。导致永久性停药的不良事件发生在Lorbrena组7%、Xalkori组9%的患者中。（生物谷Bioon.com）
原文出处：LORBRENA (lorlatinib) sNDA in Previously Untreated ALK-Positive Lung Cancer Accepted for Priority Review by U.S. FDA
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