2022年2月Science期刊不得不看的亮点研究

2022年2月28日讯/生物谷BIOON/---2022年2月份即将结束了，2月份Science期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。

1.Science：揭示随着年龄的增长，为何晚上良好的睡眠为何变差
doi:10.1126/science.abh3021

众所周知，随着我们年龄的增长，获得良好的睡眠变得更加困难，但为什么会发生这种情况的基本生物学知识仍然知之甚少。在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学等研究机构的研究人员如今确定了参与调节小鼠睡眠和觉醒的大脑回路是如何随着时间的推移而退化的，这为人类开发更好的药物铺平了道路。相关研究结果发表在2022年2月25日的Science期刊上，论文标题为“Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging”。

图片来源：Science, 2022, doi:10.1126/science.abh3021。

在这项新的研究中，这些作者选择了年轻的小鼠（3至5个月）和年老的小鼠（18至22个月），并使用纤维携带的光来刺激特定的神经元。他们用成像技术记录了实验结果。他们发现与年轻的小鼠相比，年老的小鼠已经失去了大约38%的下丘脑分泌素。他们还发现，留在年老小鼠体内的下丘脑分泌素更容易兴奋，也更容易受到触发，使得这些动物更容易醒来。

这可能是因为“钾离子通道”随着时间的推移而退化，其中钾离子通道是对许多类型的细胞的功能至关重要的生物开关。de Lecea说，“这些神经元往往更活跃，更多地放电，如果它们更多地放电，你就会更频繁地醒来。”

2.Science：25年谜团终揭晓！揭示NAC蛋白复合物调节新生蛋白在细胞内的运输
doi:10.1126/science.abl6459

在一项新的研究中，来自德国康斯坦茨大学、瑞士苏黎世联邦理工学院和美国加州理工学院的研究人员解决了一种已存在25多年的难题：细胞中蛋白如何分选。一种称为NAC（nascent polypeptide-associated complex, 新生多肽复合物）的蛋白复合物在蛋白合成中充当“守门员”，调节着蛋白在细胞内的运输。他们阐明了这种功能背后的分子机制。相关研究结果发表在2022年2月25日的Science期刊上，论文标题为“Mechanism of signal sequence handover from NAC to SRP on ribosomes during ER-protein targeting”。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

为了维持我们的细胞功能，当蛋白仍在合成时，就必须将它们运输到细胞中多种称为“细胞器”的目的地。但是，如何才能区分不同的运输目的地并防止蛋白到达错误的细胞器呢？这些作者如今发现了为了使蛋白运输到一个重要的细胞目的地---将新生的蛋白运送到细胞中的一种膜网络，即内质网，这种复杂的过程如何在分子水平上受到控制。

在这项新的研究中，这些作者能够发现一种被专家们称为NAC的蛋白质复合物在这一过程中起着决定性的作用，该复合物是在25年前发现的。像守门员那样，NAC确保只有以内质网为目的地的蛋白被传递给蛋白转运体SRP（signal recognition particle, 信号识别颗粒）。然后SRP介导这种蛋白“货物”运输到指定的目的地。另一方面，如果新生蛋白的目的地不是内质网，守门员NAC会拒绝蛋白转运体SRP的访问。

3.Science：在体外成功合成潜在的抗生素---黑莫他丁
doi:10.1126/science.abm6509

在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员开发出一种合成黑莫他丁（himastatin）的新方法，其中黑莫他丁是一种天然化合物，已经显示出作为抗生素的潜力。相关研究结果发表在2022年2月25日的Science期刊上，论文标题为“Total synthesis of himastatin”。

图片来自Pixabay/CC0 Public Domain。

利用这种新的合成方法，他们不仅能够制造黑莫他丁，而且能够产生这种分子的变体，其中一些变体也显示出抗菌活性。他们还发现，这种化合物似乎通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌。他们如今希望能设计出其他可能具有更强抗生素活性的分子。

4.Science：揭示转移性人类癌症中抗肿瘤TIL细胞的分子特征
doi:10.1126/science.abl5447

在一项新的研究中，美国国家癌症研究所（NCI）癌症研究中心外科处处长Steven Rosenberg博士领导的美国国立卫生研究院研究人员发现了50个有助于识别罕见的抗肿瘤淋巴细胞的基因的独特表达谱，这些淋巴细胞可以渗透并帮助击败转移性实体上皮肿瘤。相关研究结果于2022年2月3日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Molecular signatures of antitumor neoantigen-reactive T cells from metastatic human cancers”。

利用NeoTCR特征前瞻性识别抗肿瘤、新抗原特异性TCR的工作流程，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl5447。

为了开发这些表达谱，这些作者设计出一种高度敏感的检测方法，以识别具有可以识别导致癌症的突变基因产物的细胞表面受体的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）。针对所患癌症对标准治疗没有反应的患者而言，对TIL细胞的识别可能有助于推进个性化癌症免疫疗法的开发和提高此类免疫疗法的有效性。

针对TIL的这一发现特别重要，因为TIL与患者所患的肿瘤类型无关---它们似乎在胃癌、食道癌、卵巢癌和乳腺癌以及其他类型的肿瘤中具有治疗前景。

5.Science：怀孕期间暴露于内分泌干扰物的混合物负面影响儿童的大脑发育和语言习得
doi:10.1126/science.abe8244

在一项新的研究中，来自意大利米兰大学、瑞典乌普萨拉大学和哥德堡大学等研究机构的研究人员通过将人类群体研究与针对细胞和动物模型的实验联系起来，提供了证据表明内分泌干扰物（endocrine-disrupting chemical, EDC）的复杂混合物影响儿童的大脑发育和语言习得。通过他们的新方法，他们表明，多达54%的孕妇接触到了实验确定的令人担忧的EDC水平。虽然目前的风险评估是逐个地研究EDC，但是这些发现表明，未来的风险评估方法需 要考虑到EDC的混合物。相关研究结果发表在2022年2月18日的Science期刊上，论文标题为“From cohorts to molecules: Adverse impacts of endocrine disrupting mixtures”。

图表显示了这项研究的整体框架，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abe8244。

越来越多的证据表明，我们不断接触的环境化学物可能具有干扰内分泌的特性，因此可能对人类和动物的健康和发育造成危害。每年都会有大量新化合物的释放，作为一系列商品的市场授权和生产过程的一部分，这些商品主要 是塑料衍生物，而不仅仅是塑料衍生物，从水、食物和空气等多种来源进入人体。

虽然单个化学物的暴露水平通常低于现有的极限值，但暴露于复杂混合物中的相同化学物仍会影响人类健康。然而，所有现有的风险评估，以及由此确立的限值，都是基于对化学物的逐一检查。因此，非常有必要测试是否有可 能采取另一种策略，即在流行病学和实验环境中，对现实生活中接触的实际混合物进行测试。欧盟资助的EDC-MixRisk项目着手解决这一未满足的需求。

6.Science：揭示一类新的分子可修复神经障碍中的血脑屏障缺陷
doi:10.1126/science.abm4459

许多令人印象深刻的大脑病变与主要的脑血管缺陷密切相关，而目前由于缺乏药物，这些缺陷无法得到治疗。在一项新的研究中，来自比利时布鲁塞尔自由大学的研究人员取得特别有希望的发现：他们不仅开发出一类新的特异 性校正这些功能障碍的分子：工程化的Wnt，而且还在完全不同的大脑病变的小鼠模型中展示了它们的有效性。相关研究结果发表在2022年2月18日的Science期刊上，论文标题为“Engineered Wnt ligands enable blood- brain barrier repair in neurological disorders”。论文通讯作者、布鲁塞尔自由大学科学学院分子生物学系教授Benoit Vanhollebek博士。

Wnt7a配体在血脑屏障缺陷治疗中的应用，图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abm4459。

Vanhollebek团队专门研究脑血管及其功能障碍。通过研究在胚胎期控制这些血管形成的蛋白，他们认为他们可以确定具有良好治疗潜力的靶标：Gpr124/Reck膜复合物，它的作用之前已在神经发育背景下揭示出。他们发现的证 据是通过开发靶向Gpr124/Reck膜复合物的分子，他们成功地减缓了小鼠胶质母细胞瘤（最常见的成年原发性脑癌）的进展，并减少了中风后的病变。

7.Science：震惊！在荷兰发现一种新的高毒性的HIV毒株---VB变体
doi:10.1126/science.abk1688

正如正在进行的冠状病毒SARS-CoV-2大流行所证明的那样，病毒基因序列的新突变可以对病毒的传播性和造成的损害产生重大影响。多年来，人们一直担心HIV-1病毒会出现这种情况。根据联合国艾滋病规划署的统计数据， HIV-1已经影响到全球3800万人，迄今已造成3300万人死亡。

在一项新的研究中，英国牛津大学大数据研究所的研究人员领导的一个研究团队证实在荷兰发现了一种新的、高毒性的称为VB变体（VB variant）的HIV毒株。相关研究结果发表在2022年2月4日的Science期刊上，论文标题为“A highly virulent variant of HIV-1 circulating in the Netherlands”。

VB变体感染者的临床特点。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abk1688。

在接受抗逆转录病毒治疗（ART）之前，感染了这种VB变体的人与感染了其他HIV变体的人相比显示出明显的差异：（1）感染VB变体的人的病毒载量（血液中的病毒水平）高出3.5到5.5倍；（2）此外，感染VB变体的人体内CD4 T细胞减少的速度（这是HIV对免疫系统造成损害的标志）比其他HIV变体快两倍，使这些感染者更快面临发展为艾滋病（AIDS）的风险；（3）感染VB变体的人还显示出将这种病毒传播给他人的风险增加。

令人欣慰的是，在开始治疗后， VB变体感染者的免疫系统恢复和生存率与其他HIV变体患者相似。然而，这些作者强调，由于VB变体导致免疫系统强度更快速的下降，这使得感染者尽早被诊断并尽快开始治疗变得至关重要。

8.Science：在禁食期间，半胱氨酸阻止TORC1过度激活
doi:10.1126/science.abc4203

TORC1（target of rapamycin complex 1）信号通路是生长和代谢的一种主要调节因子。当营养物充足时被激活，TORC1促进生物合成并抑制诸如自噬之类的分解代谢过程。然而，在禁食动物的脂肪体中，TORC1的活性是动态的。在进食的动物中，TORC1被激活到最大值，在禁食开始时，TORC1受到急性下调，随后通过自噬过程中蛋白质分解产生的氨基酸，部分和逐步地重新激活。这种重新激活提示了一种模型，即TORC1达到一个特定的活性阈值，允许最小的合成代谢与诸如自噬之类的分解代谢同时发生。

在一项新的研究中，为了分析TORC1的动态是如何实现的，来自美国、德国和法国的研究人员使用了筛选方法，将代谢组学与遗传学相结合，并在完整的动物体内开发了特定的重同位素追踪方法。相关研究结果发表在2022年2月18日的Science期刊上，论文标题为“Lysosomal cystine mobilization shapes the response of TORC1 and tissue growth to fasting”。

半胱氨酸代谢在一个负反馈回路中起作用，以维持禁食期间的自噬。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abc4203。

一项检测在低蛋白饮食中缺乏的氨基酸在动物健康时中的作用的筛选发现，半胱氨酸是一种有效的生长抑制剂。在禁食期间，半胱氨酸浓度因溶酶体半胱氨酸通过dCTNS输出而升高，其中dCTNS的哺乳动物同源蛋白cystinosin是导致一种称为胱氨酸病（cystinosis）的溶酶体贮存病的原因。dCTNS的缺失和过度表达分别降低和提高了禁食动物的半胱氨酸浓度，为这些作者提供了一种在体内操纵半胱氨酸水平的遗传手段。对禁食动物的平行代谢组学分析显示，禁食期间三羧酸（TCA）循环中间物的浓度增加。

9.Science：首次证实适度的卡路里限制对人类的健康有益，鉴定出一种有潜力延长人类健康寿命的关键蛋白
doi:10.1126/science.abg7292

几十年的研究已表明在实验室条件下，限制果蝇、线虫和小鼠的卡路里（即热量）摄入可以延长寿命。但这种卡路里限制是否能对人类也有同样的效果还不清楚。如今，在一项新的研究中，来自美国耶鲁大学等研究机构的研究人员证实了适度的卡路里限制对人类的健康有益，并确定了一种可能用来延长人类健康的关键蛋白。相关研究结果发表在2022年2月11日的Science期刊上，论文标题为“Caloric restriction in humans reveals immunometabolic regulators of health span”。

这项新的研究基于CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-term Effects of Reducing Intake of Energy, 减少能量摄入的长期影响综合评估）临床试验的结果，这是第一个在健康人身上进行卡路里限制的对照研究。在该临床试验中，这些作者首先在200多名研究参与者中确定了基线卡路里摄入量。然后，他们要求这些参与者中的一部分人将他们的卡路里摄入量减少14%，而其他人则继续照常进食，并在接下来的两年里分析卡路里限制的长期健康影响。

来自一名健康供者的免疫系统的人体T细胞的扫描电子显微图。图片来自NIAID。

论文通讯作者、耶鲁大学医学院病理学教授、免疫生物学教授和比较医学教授Vishwa Deep Dixit说，这项临床试验的总体目标是看看卡路里限制对人类是否像对实验动物一样有益。他说，如果是这样的话，人们想更好地了解卡路里限制对身体的具体作用，从而导致健康的改善。

10.Science：蛋白p53在上皮细胞迁移和组织修复中起着关键作用
doi:10.1126/science.abl8876

在一项新的研究中，来自英国布里斯托大学的研究人员发现，蛋白p53在上皮细胞迁移和组织修复中起着关键作用。这些发现可以提高我们对细胞用来修复组织的过程的理解，并可用于确定潜在加快和改善伤口修复的干预措施。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“p53 directs leader cell behavior, migration, and clearance during epithelial repair”。

上皮组织保护身体外部皮肤和内部空腔，它们的自我修复的能力非常重要。众所周知，受伤的上皮组织能够自我修复，这要归功于剩余细胞集体开始迁移，以封闭伤口。称为领导细胞（leader cell）的特化迁移细胞产生于受损的上皮细胞，促进上皮细胞迁移。然而，目前还不清楚上皮细胞中的什么分子和信号使它们成为迁移的领导细胞，以及一些受伤的上皮细胞如何产生领导细胞的行为而另一些受伤的上皮细胞没有。

p53和p21诱导领导细胞行为并驱动它们在上皮细胞修复期间的迁移。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abl8876。

这项研究发现当上皮细胞遭受损伤时，这种损伤会激活一种分子程序，使受损的上皮细胞变成迁移性的领导细胞，从而使伤口能够迅速修复。同样的分子程序还确保这些高度迁移的领导细胞在伤口封闭时被移除，从而使组织恢复其正常的上皮组织结构。（生物谷 Bioon.com）