Nat Immunol：揭秘肿瘤组织如何拦截癌细胞的死亡通路得以生存？

2020年4月18日 讯 /生物谷BIOON/ --日前，一项刊登在国际杂志Nature Immunology上的研究报告中，来自德州大学西南医学中心等机构的科学家们通过研究发现，癌细胞或能通过控制特殊的细胞信号通路来躲避放疗后宿主机体的免疫系统攻击，这种特殊的信号通路能够帮助死亡细胞避免诱发机体的免疫反应，相关研究结果或有望帮助研究人员开发新方法利用当前疗法来抵御疾病的发生。

图片来源：The Conversation

放疗是一种能治疗多种类型癌症的主要手段，其能以两种方式来杀灭癌细胞，即高能量的光束能直接杀灭一些癌细胞，同时死亡细胞渗漏的DNA会诱发机体的抗肿瘤免疫反应，最终通过干扰素(IFNs)来杀灭癌细胞；然而，尽管癌细胞在肿瘤组织中占了绝大部分，但研究表明，这些细胞自身分泌的IFN水平较低，这或许就会抑制机体有效剔除癌细胞的免疫反应的产生。

研究者Yang-Xin Fu说道，我们发现，肿瘤细胞或许存在一些特殊机制能够躲避干扰素的作用，为了阐明其中的分子机制，研究人员利用42种FDA批准的药物进行研究，检测了其在培养皿中是否能够阻断生长中的小鼠结肠癌细胞中多种细胞信号，研究人员希望能找到一种能促进细胞在放疗后分泌足量干扰素的药物，最后他们发现了一种名为emricasan的药物，其通常用于肝脏移植患者来有效预防排斥反应，emricasan能广泛抑制半胱天冬酶(caspases)的产生，其不仅能够帮助诱发细胞死亡，还能抑制机体对死亡细胞的免疫系统反应。

进一步研究后，研究者发现，名为caspases-9（CASP9）的半胱天冬酶家族成员对于有效抑制癌细胞释放IFN非常关键，当研究人员对癌细胞遗传修饰关闭CASP9的产生时，相比没有修饰的癌细胞而言，放疗或许就会使得修饰后癌细胞IFN的产量增加数千倍。当将CASP9缺失的癌细胞移植到小鼠体内后，相比野生型癌细胞而言，放疗后移植的肿瘤就会完全退缩；研究者还发现，名为CD8+ T细胞的免疫细胞群体或能被所分泌的干扰素招募，从而就能有效抑制肿瘤的生长和增殖。

深入阐明CASP9保护肿瘤细胞免于免疫系统攻击的机制后，研究者就开始寻找产生这种酶类背后的分子开关，由于细胞只有在死亡后才会从细胞核中分泌DNA，因此研究人员就开始将目光转向到研究放疗损伤后更早发生的细胞事件上，即细胞线粒体所分泌的DNA，当研究人员从癌细胞中移除线粒体时，其就无法在辐射时产生IFN了，这就提示这是一种特殊的诱发事件。

尽管阻断CASP9的产生似乎是一种能增强机体抗肿瘤免疫反应的潜在手段，但这或许也会伴随出现一个显著的缺点，当动物模型中的肿瘤失去CASP9信号时，其就会发现一种新方法，通过加紧产生一种名为程序性死亡配体1（PD-L1，programmed death-ligand 1）的蛋白来躲避宿主机体的免疫攻击，PD-L1能屏蔽癌细胞被免疫系统所发现；然而，当研究人员应用阻断PD-L1的抗体时，肿瘤就会再次发生萎缩；将抗PD-L1和CASP9抑制剂联合使用或许就有望作为一种新型策略来增强放疗所产生的抗癌效力。

最后研究者Fu表示，这种方法最终或许就能给临床医生带来信心，让他们通过对可见的肿瘤进行放射治疗，并利用宿主免疫系统来杀灭患者体内其它无法看到的肿瘤细胞，这样未来就有望提高癌症患者的治愈率和存活时间。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Chuanhui Han, Zhida Liu, Yunjia Zhang, et al. Tumor cells suppress radiation-induced immunity by hijacking caspase 9 signaling. Nature Immunology, 2020;doi:10.1038/s41590-020-0641-5