多篇重要文章聚焦干扰素研究领域新进展！

本文中，小编整理了多篇重要研究成果，共同聚焦科学家们在干扰素研究领域取得的进展，分享给大家！

图片来源：NIAID-RML

【1】Nat Commun：溶瘤病毒表达的I型干扰素会促进CAR-T细胞凋亡

doi：10.1038/s41467-020-17011-z

经基因改造后表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞在治疗血液恶性肿瘤方面取得了显著的成功。然而，在实体瘤的恶劣微环境中，多种免疫抑制机制限制了它们的渗透，并导致它们出现功能障碍。CAR-T细胞无法充分迁移到肿瘤中反映了一个不利的缺乏CXCL9、CXCL10和CXCL11的趋化因子梯度，其中CXCL9、CXCL10和CXCL11是表达CXCR32的活化T细胞的配体。CAR-T细胞在肿瘤微环境（TME）中的持续存在和功能未达最佳标准进一步源于（1）它们暴露于抑制性可溶性介质，如TGFβ、IL10和腺苷；（2）它们与诸如调节性T细胞、骨髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞之类的免疫抑制性细胞群体之间的相互作用；（3）它们结合促进T细胞功能衰竭和/或凋亡的抑制性配体。

溶瘤病毒（oncolytic virus， OV）是自然选择的或经过基因改造的病毒，优先在癌细胞中复制，但它们在正常健康细胞中的复制受到限制。溶瘤病毒启动靶向感染和肿瘤床裂解，同时在肿瘤环境中表达治疗性外源基因，如细胞因子、肿瘤抗原、免疫检查点抑制剂或T细胞衔接剂（T cell engager），以增强抗肿瘤免疫力。它们的核酸直接激活Toll样受体（TLR）和先天免疫反应途径，以启动促炎级联反应，从而刺激包括CXCL9、CXCL10、CXCL11和CCL5在内的趋化因子和细胞因子的产生，并改变抑制性免疫细胞和活化免疫细胞之间的平衡。通过这种方式，多种溶瘤病毒在临床前和临床试验中已被证明在给送它们后的不同时间点，可促进T细胞浸润、PD-L1上调，并让免疫学上冷的肿瘤变成热肿瘤。这些属性促使了在异种移植模型中评估溶瘤腺病毒与人CAR-T细胞的组合使用。

【2】Science：发现重症COVID-19患者的特征---I型干扰素反应缺乏和炎症加重

doi：10.1126/science.abc6027

在一项新的研究中，来自法国的研究人员鉴定出他们认为是重症COVID-19患者的典型特征。相关研究结果发表在Science期刊上，在这篇论文中，他们描述了他们对法国50名COVID-19患者的研究，以及他们从中学到的东西。全球性的COVID-19大流行促使全世界的医学科学家研究SARS-CoV-2病毒及其相关感染。这类感染的一个特点是症状的程度不同：有些人没有症状，而有些人则发现自己无法呼吸。科学家们希望，如果能找到对感染作出不同反应的原因，可能很快就会有治疗严重感染者的手段。在这项新的研究中，这些研究人员研究了法国医院中50名症状各异的患者---从那些轻微咳嗽的患者到使用呼吸机的患者。他们的目标是在症状严重的患者中找到共同的因素。

在分析这些患者的血液、组织、免疫细胞和其他样本时，这些研究人员发现了他们认为是严重感染者的特征---干扰素反应缺乏和炎症加重的结合。他们认为这一特征可能是重症COVID-19患者的标志。这些研究人员认为，他们的发现可能会导致新的治疗方法，以提高干扰素对感染的反应，同时也减少炎症。

【3】Science：协助对抗病毒感染的干扰素λ也会阻碍肺部损伤的修复

doi：10.1126/science.abc2061

在一项新的研究中，来自英国弗朗西斯克里克研究所等研究机构的研究人员发现一种最初有助于人体对病毒产生免疫反应的蛋白随后会干扰肺部组织的修复。这项研究突显需要仔细考虑使用这种蛋白治疗包括冠状病毒在内的病毒感染。相关研究结果发表在Science期刊上。

当病毒感染肺部时，身体会试图自我防御，抵御感染。一种防御机制是激活一种称为干扰素λ（IFN-λ）的蛋白，它向周围的肺组织细胞发出信号，开启抗病毒防御。IFN-λ目前正在临床试验中作为COVID-19的潜在治疗方法进行研究，因此了解它的抗病毒作用的生物学基础非常重要。这些研究人员在实验室中研究了这种蛋白的作用，发现如果长期处于活性状态，它就会抑制肺部组织的修复。这可能会延长肺部损伤，增加后续细菌感染的风险。

【4】Science：干扰素IFN-λ在COVID-19中有益还是有害？新研究发现它在识别病毒后会破坏肺部表面屏障

doi：10.1126/science.abc3545

免疫系统产生的干扰素和其他细胞因子是抵御病毒感染的重要防御手段，但正如我们在COVID-19中看到的那样，它们也会导致破坏性的、可能危及生命的肺部炎症。最近的证据提示着一种称为III型干扰素或干扰素λ（IFN-λ）的干扰素可以对抗病毒感染，同时限制这种炎症损伤。这导致人们开展临床试验来测试III型干扰素是否可用来治疗COVID-19。不过，在一项新的研究中，来自意大利和美国的研究人员提供证据表明III型干扰素可以增加肺部出现危及生命的细菌“超级感染”风险。在流感和COVID-19中均可发生超级感染。这些研究人员提醒道，在COVID-19病程后期给予III型干扰素可能弊大于利，相关研究结果发表在Science期刊上。

研究者表示，我们的数据表明，SARS-CoV-2抑制了上呼吸道中干扰素的产生，削弱了免疫反应，帮助这种冠状病毒存活。但当这种冠状病毒到达下呼吸道时，会出现旺盛的免疫反应，包括Ⅲ型干扰素上调，我们认为这是有害的。

【5】bioRxiv：突破！I型干扰素可有效抑制SARS-CoV-2！

doi：10.1101/2020.04.02.02276

COVID-19正在发生的历史性暴发不仅构成了一场全球公共卫生危机，而且带来了毁灭性的社会和经济影响。这种疾病是由一种新发现的冠状病毒引起的--即严重急性呼吸综合征2型冠状病毒 (SARS-CoV-2)。因此，迫切需要确定抗病毒药物，以减少COVID-19大流行。

近日来自德克萨斯大学医学院病理学系和人类感染与免疫研究所的研究人员在预印本平台bioRxiv上发表题为"Potent Antiviral Activities of Type I Interferons to SARS-CoV-2 Infection"的文章，表明SARS-CoV-2对重组人干扰素α和β(IFNα/β)治疗存在显着的敏感性。研究人员发现，用浓度为50个国际单位(IU)每毫升的IFN-α治疗可以大大减少Vero细胞中的病毒滴度。IFN-α、IFN-β治疗感染SARS-CoV-2病毒的Vero细胞的EC50分别是1.35IU/mL和0.76 IU /mL。

图片来源：www.medicalxpress.com

【6】Cell：操纵干扰素信号有望让癌症免疫疗法变得有效

doi：10.1016/j.cell.2019.07.019

在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员发现一种能够告诉免疫系统抵抗癌症的关键信号通路也可被癌细胞用来抑制免疫系统。他们说，这种增加的理解可作为一种有助于预测哪些患者可能对免疫疗法作出反应的生物标志物。他们还展示了改变这种平衡如何对治疗本身产生潜在影响，这是因为在多种临床前癌症模型中，阻断癌细胞中的这种信号有助于免疫细胞抵抗肿瘤。相关研究结果发表在Cell期刊上。

这项研究重点关注干扰素（IFN）信号通路。干扰素通常有助于激活免疫系统来保护细胞免受病毒入侵，并因此得名，这是因为它们实际上干扰了病毒的传播能力。然而，干扰素也会抑制免疫系统。研究者Andy J. Minn博士说道，“这种自相矛盾的影响已出现在诸如慢性病毒感染之类的其他疾病中，但是我们的研究展示了癌细胞如何利用干扰素的抑制特性干扰癌症免疫疗法。

【7】Sci Immunol：I型干扰素介导了寨卡病毒引发的妊娠综合征

新闻阅读：Type 1 IFNs may mediate Zika pregnancy complications

根据最近发表在Science Immunology杂志上的一篇文章，I型干扰素或许介导了由寨卡病毒引发的妊娠期综合征。来自耶鲁大学医学院的Laura J. Yockey等人建立了先天寨卡病毒感染模型，并且研究了I型干扰素在介导病毒的感染或抑制疾病的发展过程的作用。作者首先给I型干扰素受体缺陷型的母鼠感染寨卡病毒，之后将其杂合子的雄鼠交配。这样一来其腹中的胎儿既有突变体类型的，也有I型干扰素受体信号健全的。

结果显示，IFN受体缺陷型小鼠的胎盘中病毒的复制载量相比杂合子要高。而仅仅杂合子的胚胎在怀孕早期会出现感染后的再吸收现象，缺陷型的胎儿则会持续发育。孕体内IFNR信号会抑制胎盘迷宫的发育，进而导致母体与胎儿之间结构发生异常。妊娠中期人绒毛膜组织暴露于I型干扰素信号会导致胎盘结构发生异常，细胞骨架也会发生重排，而暴露于III型干扰素中则不会发生上述情况。

【8】Cell：曹雪涛院士发文揭示I型干扰素诱导抗病毒基因的表达调控机制

doi：10.1016/j.cell.2017.06.042

I型干扰素介导的相关基因的表达（ISGs）对于抗病毒免疫反应具有重要的意义，IFN信号的紊乱会导致一系列感染性疾病以及炎症紊乱的发生。到目前为止，我们对IFNa介导的信号通路已经有了较为深入的了解，但IFNa是如何激活STAT的信号以及ISG的表达目前并不清楚。

除了磷酸化以及泛素化之外，蛋白质还存在其它一些少见的翻译后修饰类型，例如甲基化以及乙酰化等等。例如，NF-kB蛋白复合体中的RelA蛋白能够被甲基转移酶SETD6进行单甲基化修饰，进而抑制其转录调控的活性。然而，甲基化修饰对于IFNa的信号传递究竟又怎样的作用目前也并不清楚。

【9】Front Immunol：打破常识！1型干扰素促进病毒慢性感染！

doi：10.3389/fimmu.2016.00609

生命需要平衡，人体也不例外。某些特定蛋白的表达事实上可以影响人体免疫系统中和病毒的能力。过去的研究认为其中的I型干扰素（IFN-1）是抗病毒反应的主要贡献者，但是越来越多的证据表明它还可能导致了持续感染的发生及维持。加拿大INRS的Alain Lamarre教授及其团队在这个领域做出了卓越的贡献，他们的发现可能有助于研发出治疗丙肝病毒（HCV）及HIV病毒感染的新型治疗性药物。

IFN-1可以由多种细胞合成，并通过多种信号通路在靶细胞中产生多种反应。在典型的病毒感染过程中，病毒会在感染细胞中复制并通过模式识别受体信号刺激细胞产生IFN-1。IFN-1可以结合邻近细胞的IFN-1受体（IFNAR），这通常就会刺激机体产生免疫反应。但是慢性感染的效应却与此不同，因为IFN-1的反复刺激会产生免疫调节效应。

【10】Cell：肿瘤干扰素信号调节免疫检查点抑制剂抵抗性

doi：10.1016/j.cell.2016.11.022

一项新的临床前研究提示着一种现存的被称作JAK抑制剂的药物可能有助对所谓的检查点抑制剂免疫治疗药物不作出反应的病人克服这种耐药性。重要地，这些结果证实利用JAK抑制剂关闭在肿瘤对免疫治疗药物产生耐药性中起着至关重要作用的干扰素途径可能改善检查点抑制剂药物的疗效，甚至绕过对这些药物组合使用的需要，其中这种组合使用经常伴随着严重的副作用，相关研究结果发表在Cell期刊上。

如今的检查点抑制剂药物靶向PD1和CTLA-4等受体，其中这些受体作为T细胞表面上的一种“关闭开关”阻止它攻击其他的细胞。利用一种或多种这样的药物抑制这些途径释放这些“车闸”，这样免疫系统才能够抵抗肿瘤。然而，一半以上依赖这些药物的病人发生病情复发，或者说，他们的癌症发生恶化。（生物谷Bioon.com）

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