三阴性乳腺癌(TNBC)突破！Keytruda联合化疗新辅助/辅助治疗早期TNBC显著提高病理学缓解！
来源：本站原创 2019-10-08 16:14
2019年10月08日讯 /生物谷BIOON/ --肿瘤免疫治疗巨头默沙东（Merck & Co）近日公布了PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）治疗早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的关键性新辅助/辅助III期临床研究KEYNOTE-522（NCT03036488）的积极结果。值得一提的是，该研究是评估一种抗PD-1疗法用于TNBC
2019年10月08日讯 /生物谷BIOON/ --肿瘤免疫治疗巨头默沙东（Merck & Co）近日公布了PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）治疗早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者的关键性新辅助/辅助III期临床研究KEYNOTE-522（NCT03036488）的积极结果。值得一提的是，该研究是评估一种抗PD-1疗法用于TNBC新辅助/辅助治疗的首个随机研究，中期分析结果在2019年欧洲肿瘤医学学会（ESMO）年会上首次公布。
之前，美国FDA已授予Keytruda+化疗突破性药物资格（BTD），用于高危早期TNBC患者的新辅助治疗。该BTD基于Ib期KEYNOTE-173研究和II期ISPY2研究的数据，这些研究证实新辅助Keytruda+化疗在这些患者中具有激动人心的抗肿瘤活性。
KEYNOTE-522是一项随机、双盲III期研究，正在调查Keytruda联合化疗与安慰剂联合化疗作为新辅助疗法、随后Keytruda与安慰剂作为辅助疗法，用于TNBC患者的治疗。该研究的2个主要终点是病理学完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS），基于预先指定的组序贯（group sequential）方法评估。pCR定义为ypT0/Tis ypN0（即，在乳腺和淋巴结中没有浸润性残留癌）。次要终点包括采用其他定义的pCR（例如，ypT0 ypN0——在根治性手术时乳腺或淋巴结中没有浸润性或非浸润性残留癌，ypT0/Tis——在根治性手术时在乳腺中没有浸润性残留癌），总生存期（OS），在肿瘤表达PD-L1（合并阳性评分[CPS]≥1%）患者中pCR、EFS和OS，安全性。
该研究中，1174例患者以2:1比例随机接受以下两种治疗方案：（1）Keytruda方案：Keytruda（每三周一次）+紫杉醇（每周一次）和卡铂（每周或每三周一次）治疗4个周期，随后Keytruda+环磷酰胺和阿霉素或表柔比星（每三周一次）治疗4个周期，作为手术前的新辅助治疗，然后在手术后再接受Keytruda（每三周一次）作为术后辅助疗法治疗9个周期。（2）化疗-安慰剂方案：
安慰剂（每三周一次）+紫杉醇（每周一次）和卡铂（每周或每三周一次）治疗4个周期，随后安慰剂+环磷酰胺和阿霉素或表柔比星（每三周一次）治疗4个周期，然后在手术后再接受安慰剂（每三周一次）作为术后辅助疗法治疗9个周期。
中期分析结果显示：在新辅助治疗期，治疗早期TNBC患者时，无论PD-L1表达状态如何，与化疗（n=201）相比， Keytruda+化疗（n=401）在pCR方面表现出统计学意义的显著增加（pCR：64.8% vs 51.2%，p=0.00055）。在另一个主要终点EFS方面，中位随访15.5个月，与化疗-安慰剂方案相比，Keytruda方案在EFS方面表现出有利趋势、将新辅助期疾病进展和辅助期复发的风险降低了37%（HR=0.63[95%CI:0.43-0.93]）。该研究中，Keytruda和化疗的安全性与之前的研究一致。
采用其他定义的pCR次要终点方面，ypT0 ypN0定义的pCR率，新辅助Keytruda+化疗和新辅助化疗分别为59.9%和45.3%；ypT0/Tis定义的pCR率，新辅助Keytruda+化疗和新辅助化疗分别为68.6%和53.7%。
在基于PD-L1表达的pCR探索性亚组分析中，无论PD-L1表达如何，在新辅助化疗中加入Keytruda均表现出改善。在PD-L1 CPS≥1亚组中，新辅助Keytruda+化疗（n=334）的pCR率为68.9%，新辅助化疗（n=164）的pCR率为54.9%。在PD-L1 CPS＜1亚组中，新辅助Keytruda+化疗（n=64）的pCR率为45.3%，新辅助化疗（n=33）的pCR率为
30.3%。
在新辅助期，Keytruda+化疗治疗患者（n=781）有99.0%、化疗治疗患者（n=389）有99.7%出现任何级别的治疗相关不良事件（TEAE）。在辅助期，Keytruda+化疗治疗患者（n=547）有48.1%、化疗治疗患者（n=314）有43.0%出现任何级别的治疗相关不良事件（TEAE）。在新辅助和辅助期，Keytruda方案治疗患者有42.3%、化疗-安慰剂方案治疗患者有21.3%出现免疫介导不良事件和输注反应。
默沙东研究实验室总裁Roger M.Perlmutter博士表示：“这项创新性试验是首次在早期TNBC患者中应用Keytruda联合新辅助和辅助治疗的临床试验。今天报道的KEYNOTE-522研究结果非常令人鼓舞，有可能改变TNBC患者的临床治疗。”
Keytruda的乳腺癌临床开发项目包括若干项内部和外部合作研究，包括三项正在进行的TNBC注册支持研究（KEYNOTE-355、KEYNOTE-242和KEYNOTE-522）。
乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。TNBC约占所有乳腺癌比例的15-20%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，这是一种侵袭性乳腺癌，进展迅速，预后极差，复发率高，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如赫赛汀）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。转移性TNBC是最具侵袭性、最难治疗的乳腺癌之一。
值得一提的是，今年3月，美国FDA加速批准罗氏PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq联合化疗（Abraxane）一线治疗PD-L1阳性不可切除性局部晚期或转移性TNBC患者。该批准，使Tecentriq+Abraxane组合成为治疗PD-L1阳性转移性TNBC的首个癌症免疫治疗方案。
在III期临床研究IMpassion130中，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1阳性患者中使疾病进展或死亡风险显著降低40%（中位PFS：7.4个月 vs 4.8个月，HR=0.60，95%CI:0.48-0.77，p＜0.0001）。2019年ASCO会上公布的新数据显示，与安慰剂+Abraxane方案相比，Tecentriq+Abraxane方案在PD-L1阳性患者中使总生存期（OS）表现出7个月的临床意义改善（中位OS：25.0 vs 18.0个月，HR=0.71，95%CI:0.54-0.93）。（生物谷Bioon.com）
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