肺动脉高压(PAH)创新药！Acceleron/百时美施贵宝TGF-β配体陷阱sotatercept II期临床成功！
来源：本站原创 2020-06-25 13:56
sotatercept旨在作为TGF-β超家族成员的一种选择性配体陷阱，以重新平衡PAH的关键驱动因子——BMPR-II信号传导。
2020年06月25日讯 /生物谷BIOON/ --Acceleron Pharma是一家致力于发现、开发和商业化TGF-β超家族疗法用于治疗严重和罕见疾病的生物制药公司，近日，该公司在美国胸科学会（ATS）虚拟科学研讨会上公布了sotatercept（ACE-011，ActRIIA-Fc）治疗肺动脉高压（PAH）II期PULSAR临床试验的顶线结果。该试验在接受稳定背景PAH特异性疗法的患者中开展。结果显示，研究达到了主要终点：在治疗第24周，sotatercept与安慰剂相比将肺血管阻力（PVR）在统计学上显著降低。
PULSAR是一项双盲、安慰剂对照II期研究，106例患者被随机分配，分别接受安慰剂、0.3mg/kg sotatercept、0.7mg/kg sotatercept，每21天皮下注射一次，并联合稳定背景PAH特异性疗法，包括单药、双联和三联疗法，治疗时间为24周。这106例患者中，35%接受双联背景PAH特异性疗法，56%接受三联背景PAH特异性疗法。
该试验达到了主要终点和关键次要终点，并在多个额外终点方面显示了结果的一致性，不论基线特征如何。主要终点结果如下所示：
关键次要终点是治疗第24周协议规定的6分钟步行距离测试（6MWD）的改善。数据显示，治疗第24周，2个sotatercept剂量组6MWD均比基线水平至少增加50米（LS平均值：0.3mg剂量组为58米，0.7mg剂量组为50米），允许进行预先指定的汇总分析。总的来说，sotatercept治疗（汇总分析）使6MWD与基线相比增加54米（LS平均值），安慰剂校正（LS平均值）的差异为25米（名义p=0.03）。
在第24周，sotatercept治疗也显示了多个探索性研究终点的改善，包括氨基末端脑钠肽（NT-proBNP）降低51%、平均肺动脉压降低20%。此外，23%的患者世界卫生组织（WHO）功能等级表现出改善。
该试验中，sotatercept的耐受性良好，观察到的不良事件与之前在其他患者群体的临床试验中发表的关于sotatercept的数据基本一致。
Acceleron公司总裁兼首席执行官Habib Dable表示：“我们很高兴地报告：sotatercept与目前的疗法相结合，在PAH患者身上取得了令人印象深刻的积极效果。在过去20年中，虽然对PAH的十多种治疗方法的引入已推动了当今联合治疗策略的发展，但PAH的高发病率仍然清楚地表明需要一种新的方法。目前，我们正在与监管机构合作，将sotatercept推进至III期临床开发，该药有潜力为PAH带来一种真正创新的治疗方法。”
sotatercept是一种研究性药物，旨在作为TGF-β超家族成员的一种选择性配体陷阱，以重新平衡PAH的关键驱动因子——BMPR-II信号传导。最近发表于《科学转化医学》（Science Translational Medicine）的临床前研究中，sotatercept在PAH疾病的多种成分中显示出一致的益处，包括抑制肺动脉平滑肌和微血管内皮细胞的增殖、降低肺压、减轻右心室肥厚、改善右心室功能、减弱血管重塑。
作为与新基（已被百时美施贵宝收购）授权协议的一部分，sotatercept也正在探索性、开放标签II期SPECTRA试验中进行评估。
今年4月，美国FDA授予了sotatercept治疗PAH患者（WHO第1组）的突破性药物资格（BTD），此前FDA还授予了sotatercept孤儿药资格（ODD）。今年5月，欧盟EMA授予了sotatercept治疗PAH患者的优先药物资格（PRIME），该药也是自2016年EMA设立该项目以来在治疗PAH方面被授予PRIME的首个药物。
值得一提的是，今年4月初，Acceleron与新基合作开发的另一款TGF-β配体陷阱药物Reblozyl（luspatercept）获美国FDA批准新适应症，用于低危骨髓增生异常综合症（MDS）成人患者，治疗贫血。Reblozyl是第一个也是唯一一个获得FDA批准的红细胞成熟剂，代表了新一类的疗法，通过调节红细胞成熟后期阶段来帮助患者减少红细胞输注负担。在美国，Reblozyl于2019年11月首次获批，用于需要定期输注红细胞的β地中海贫血（beta thalassemia）成人患者，治疗贫血。
值得一提的是，Reblozyl是第一个获FDA批准治疗β地中海贫血相关贫血的药物，同时也是十多年来第一个获FDA批准用于需要输注红细胞（RBC）且接受一种红细胞生成刺激剂治疗失败的MDS患者的新治疗方案。需要指出的是，在需要立即纠正贫血的患者中，Reblozyl不适用于作为红细胞输注的替代品。
Reblozyl的活性药物成分为luspatercept，这是一种首创的（first-in-class）红细胞成熟剂（EMA），可调节晚期红细胞的成熟。该药是一种可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc结构域与激活素IIB型受体（ActRIIB）胞外结构域融合而成，作为一种配体陷阱，通过靶向结合可调节晚期RBC成熟的转化生长因子（TGF）-β超家族的特定配体，减少Smad2/3信号通路的激活，改善无效红细胞的生成，促进晚期红细胞的成熟，提高血红蛋白水平。（生物谷Bioon.com）
原文出处：Acceleron Presents Topline Results of the PULSAR Phase 2 Trial of Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension
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